一種脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的精制方法
【專利說明】一種脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的精制方法
[0001]
技術領域
[0002]本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的精制方法，適用于炎琥寧的工業化生產。
【背景技術】
[0003]炎琥寧，化學名稱為14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽，具有清熱解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性上呼吸道感染和病毒性肺炎。炎琥寧的合成常用的方法是以穿心蓮內酯為起始原料，與琥珀酸酐在吡啶催化下脫水、酯化反應得到脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯，再成鹽反應得到炎琥寧。成鹽反應基本無雜質產生，因此，脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的純度決定了炎琥寧的純度，在炎琥寧的合成工藝中至關重要。
[0004]目前脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯粗品的精制方法主要有如下公開文獻報道: 文獻“脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的合成工藝改進”[安徽醫藥，2006年第10卷第
3期]中，加入20倍量的蒸餾水攪拌固化析晶，過濾后用洗滌至無吡啶味，用無水乙醇重結晶。該方法收率只有41.7%，收率過低。
[0005]中國專利CN103113331A “炎琥寧合成方法”中，將反應后的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯粗品用30~70°C的熱水溶解后，_10~15°C的條件下低溫析晶，靜置過濾得到精制產品。該方法收率較高，但析出的固體中包裹雜質較多，吡啶殘留量也較大。
[0006]文獻“炎琥寧的制備及其優化”[解放軍藥學學報，2012年第28卷第4期]中，向反應后的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯粗品中加入2.5倍95%乙醇，維持在38±2°C下，緩慢滴加30倍5%的鹽酸，再降溫至10°C以下析晶，過濾并用15倍的水洗滌濾餅，20°C下減壓干燥20 h得到精制產品。該方法收率較高，能解決吡啶殘留問題，但晶體粘稠易結塊包裹雜質，產品純度不高，另外產品中含大量的水，干燥時間長，也很難將水份除盡。
【發明內容】
[0007]為了克服現有技術的不足，針對上述存在的問題，本發明的目的在于提供一種脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的精制方法。方法簡單易行，產品收率和純度高(收率> 90%，純度彡99%)，能穩定的控制半酯的質量，特別適合工業化生產。
[0008]為了實現上述目的，本發明采用的一個技術方案如下:
將穿心蓮內酯和琥珀酸酐在吡啶催化下反應得到的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯粗品溶于一種特定疏水溶劑，形成溶液，用酸水萃取洗滌數次，除去吡啶及反應過程產生的雜質。蒸餾回收疏水溶劑，真空干燥得到脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯。
[0009]所述的疏水溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、甲基叔丁基醚或/和甲基異丁基酮；或二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和甲基異丁基酮任意組合。優選二氯甲烷。
[0010]所述疏水溶劑的用量為每克穿心蓮內酯加入2~20ml，優選5~10ml。
[0011 ] 所述酸水溶液是鹽酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、乙酸水溶液或/和甲酸水溶液；或鹽酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、乙酸水溶液和甲酸水溶液其任意組合。優選鹽酸或醋酸。
[0012]所述酸水溶液的pH值為0~5 ;優選pH值為3~4。
[0013]所述酸水洗滌數次，優選洗滌3~5次。
[0014]所述酸水溶液每次的用量為疏水溶劑用量的0.5-3倍，優選1~2倍。
[0015]所述真空干燥條件為20~50°C，優選40~45°C。
[0016]所述真空干燥真空度為-0.060.1Mpa，優選低于-0.08Mpa。
[0017]所述真空干燥時間為3~12小時，優選5~8小時。
[0018]按照本發現生產的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯，收率可達90%以上，經HPLC檢測，其純度可達99%以上。
[0019]本發明與現有技術相比，具有如下優點和效果:
(I)精制過程中不需要固化析晶，避免了晶體粘稠結塊包裹雜質、晶體中的吡啶和雜質不易洗滌干凈的問題，本申請是在溶液狀態下純化操作，可使粗品中的吡啶和雜質得到充分洗滌除去，從而保證了產品的高純度及質量穩定。
[0020](2)精制過程中加入酸水洗滌，一方面酸性條件下吡啶成鹽后都被溶于水相中，可解決吡啶殘留問題，另一方面酸性條件下脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯在水相中的溶解性明顯降低，與用水洗滌相比，產品損失更少，收率更高。
[0021](3)真空干燥過程中，現有生產技術中干燥的是水及吡啶，而本申請的方法中干燥的僅為有機溶劑，由于產品在50°C以上條件下不太穩定，本申請在低于50°C條件下實施干燥，與現有生產技術相比，干燥的更加徹底，干燥后的產品質量更高，能耗更低。
[0022]
【具體實施方式】
[0023]下列實施例僅用于對本發明的說明，并非對本發明進行限定。
[0024]實施例1:
將10g穿心蓮內酯、10g琥珀酸酐、200 mL無水吡啶加入反應瓶中，攪拌反應至完全，回收吡啶，降溫至室溫，加入500mL 二氯甲烷溶解反應物，攪拌溶解完全后，加入pH值為2~3的鹽酸水溶液洗滌3次，每次用量500mL，合成有機相，蒸餾回收二氯甲烷得淡黃色固體，將其在40~45°C、-0.08—0.09Mpa條件下真空干燥6小時，得到脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯143g,純度 99.4%，收率 94%。
[0025]實施例2:
將10g穿心蓮內酯、10g琥珀酸酐、200 mL無水吡啶加入反應瓶中，攪拌反應至完全，回收吡啶，降溫至室溫，加入300mL三氯甲烷溶解反應物，攪拌溶解完全后，加入pH值為3~4的乙酸水溶液洗滌4次，每次用量400mL，合成有機相，蒸餾回收三氯甲烷得淡黃色固體，將其在40~45°C、-0.08—0.09Mpa條件下真空干燥8小時，得到脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯140g,純度 99.5%，收率 92%。
【主權項】
1.一種脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的精制方法，其特征在于其精制方法為，將穿心蓮內酯和琥珀酸酐反應得到的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯粗品，脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯粗品溶于疏水溶劑后，用酸水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，取濾液，減壓回收溶劑，真空干燥，得到脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯精制品。2.根據權利要求1所述的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的精制方法，其特征在于所述疏水溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、甲基叔丁基醚或/和甲基異丁基酮；或二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和甲基異丁基酮任意組合。3.根據權利要求1所述的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的精制方法，其特征在于所述酸水溶液為鹽酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、乙酸水溶液或/和甲酸水溶液；或鹽酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、乙酸水溶液和甲酸水溶液其任意組合。4.根據權利要求1所述的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的精制方法，其特征在于所述干燥條件為真空度-0.06—0.1MPa，溫度20~50°C，時間3~12小時。5.根據權利要求2所述的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的精制方法，其特征在于疏水溶劑用量為每克穿心蓮內酯加入2~20ml。6.根據權利要求3所述的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的精制方法，，其特征在于酸水溶液PH值為0~5，用量為疏水溶劑用量的0.5-3倍。
【專利摘要】一種脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的精制方法，其精制方法為，將穿心蓮內酯和琥珀酸酐反應得到的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯粗品，脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯粗品溶于疏水溶劑后，用酸水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，取濾液，減壓回收溶劑，真空干燥，得到脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯精制品。優點和效果：精制過程中不需要固化析晶，避免了晶體粘稠結塊包裹雜質、晶體中的吡啶和雜質不易洗滌干凈的問題，本申請是在溶液狀態下純化操作，可使粗品中的吡啶和雜質得到充分洗滌除去，從而保證了產品的高純度及質量穩定。
【IPC分類】C07D307/58
【公開號】CN104945357
【申請號】CN201510308707
【發明人】楊成雄, 李強, 王開, 李立威, 李立
【申請人】湖北荊楚理工科技開發有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年6月9日