一種化合物作為cyp11b、cyp17及或cyp21抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供了 一種為CYPIIB、CYP17及或CYP21抑制劑的化合物，經(jīng)口服或注射給 藥途徑，作為用于治療雄激素依賴型疾病、病癥和病狀的用途。本發(fā)明還描述了該新型化合 物的合成方法。 技術(shù)背景
[0002] 前列腺癌是人類特有的疾病，在歐美是男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國(guó)前列 腺癌發(fā)病率占第1位，死亡率僅次于肺癌。中國(guó)、日本、印度等亞洲國(guó)家前列腺癌發(fā)病率遠(yuǎn) 低于歐美，但有增長(zhǎng)趨勢(shì)。
[0003] 在我國(guó)，前列腺癌從1993年的1. 71/10萬男性人口增加到7. 9人/10萬男性，而 且以每年10%的速度遞增。伴隨著我國(guó)社會(huì)老齡化現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，未來我國(guó)前列腺癌的發(fā) 病可能進(jìn)入高峰期。
[0004] 已經(jīng)證明，雄激素在前列腺癌的發(fā)展、生長(zhǎng)及進(jìn)展中起著重要作用。兩種重要的雄 激素為睪固酮和二氫睪固酮。睪丸合成約90%的睪固酮，其余10%由腎上腺合成。睪固酮 借由集中于前列腺的酶類固醇進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為更有效的雄激素 DHT。
[0005] 因前列腺癌通常為雄激素依賴型，因此外科或者藥理學(xué)閹割減少雄激素產(chǎn)生為此 適應(yīng)癥的主要治療方案。雄激素剝奪已用于晚期前列腺癌及轉(zhuǎn)移性前列腺癌的療法。然而 睪丸切除術(shù)減少睪丸的雄激素產(chǎn)生，但并不影響腎上腺中雄激素的產(chǎn)生。CYP17涉及雄激素 生物合成的關(guān)鍵中間體，故其藥理學(xué)抑制為有前景的治療，其中睪丸，腎上腺以及外圍雄激 素生物合成均將減少，因此CYP17抑制為重要的前列腺癌研宄方向。
[0006] 臨床上已經(jīng)CPY17抑制劑藥物，如醋酸阿比特龍于2011年4月28日經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，與潑尼松聯(lián)用治療去勢(shì)性前列腺癌。阿比特龍靶向抑制調(diào)節(jié)雄激素生成酶CY017 的活性，減少雄激素的生成，從而緩解腫瘤的生長(zhǎng)。
[0007] 而發(fā)布在2015年6月1日的《自然》（Nature)雜志上，來自克利夫蘭診所 (Cleveland Clinic)的研宄人員第一次發(fā)現(xiàn)，阿比特龍（abiraterone，Abi)的代謝產(chǎn)物 (D4A)比它的前體具有更強(qiáng)力的抗癌特性。
[0008] CYP21及CYPlIBl為對(duì)皮質(zhì)醇合成至關(guān)重要的兩種酶，且皮質(zhì)醇的過度的產(chǎn)生，已 經(jīng)牽涉庫(kù)興氏癥群。庫(kù)興氏癥群是指長(zhǎng)期暴露于過量糖皮質(zhì)素誘發(fā)的表現(xiàn)形式，且其可由 各種原因引起。自發(fā)性庫(kù)興氏癥群可由各原因引起，所有原因的共同之處在于腎上腺長(zhǎng)期 過量分泌皮質(zhì)醇。
[0009] 皮質(zhì)醇過多癥的短期和長(zhǎng)期后果要求皮質(zhì)醇含量必須正?；?，外科乙醇垂體腺瘤 仍代表一線治療，在外科失敗的情況下，接著放射治療。二阻斷皮質(zhì)醇過量產(chǎn)生的安全有效 的藥物仍缺乏，藥物治療不為主要的治療方案。
[0010] 在藥物治療方向上，以阻斷CYP21及CYP11B1為合理的治療對(duì)策。已經(jīng)有若干藥 物用于庫(kù)興氏癥群，該藥物包括甲比酮，酮康唑，甲芐米酯及米托坦。雖然這些藥物在臨床 上有顯著療效，但效力因缺乏阻斷CYPlIBl活性效能而受限制。
[0011] 本文提供阿比特龍代謝產(chǎn)物D4A前藥，在體內(nèi)迅速代謝成D4A，因此具有很高的臨 床價(jià)值。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0012] 本發(fā)明提供一種化學(xué)結(jié)構(gòu)式X所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0013]
[0014]
[0015] G為1-4個(gè)碳的直鏈烷基，R1為1-18個(gè)碳的烷基，R2為1-18個(gè)碳的烷基。
[0016] 所述的化學(xué)式A所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于可接受的鹽包括 磷酸鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、吡啶甲酸 鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、枸杞酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺 酸鹽、四氟硼酸鹽、六氟硼酸鹽、氯化物、溴化物或碘化物。
[0017] 利用本發(fā)明所得化合物通過口服給藥途徑給藥于人。用于口服給藥的固體劑型包 括膠囊劑，片劑，丸劑，散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，本發(fā)明化合物與至少一種常規(guī)惰 性輔料混合，例如淀粉，微晶纖維素，或下述成分混合：(a)填充劑，例如乳糖、淀粉、微晶纖 維素、糊精、磷酸氫鈣、甘露醇；(b)粘合劑，如淀粉漿、纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮； (C)崩解劑，如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、干淀粉；（d)潤(rùn)滑劑，如滑石粉、聚乙二 醇、十二烷基磺酸鈉、硬脂酸鎂。
[0018] 用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、懸浮液、溶液、糖漿。除了本 發(fā)明化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑 和乳化劑。
[0019] 本發(fā)明化合物可注射給藥方式于人。除了本發(fā)明化合物外，注射劑型包含本領(lǐng)域 常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑。
[0020] 本發(fā)明還提供制備化學(xué)結(jié)構(gòu)式X的方法，由D4A經(jīng)在催化條件下，與酸酐反應(yīng)，生 成目標(biāo)化合物，合成路線如下：
[0021]
【具體實(shí)施方式】
[0022] 以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方 案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
[0023] 實(shí)例一：將34. 7g D4A在無水500ml乙醚中，加入6. 8g乙二醇，降溫至-78度，滴 加26. 7g三乙基碘硅烷，反應(yīng)5h。降溫至室溫，加入100mL水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減 壓蒸去有機(jī)溶劑，二氯甲烷結(jié)晶的約25g產(chǎn)物。
[0024]
[0025] 實(shí)例二：將34. 7g D4A在無水500ml甲醇中，加入14. 4g2-巰基乙胺鹽酸鹽，35度 反應(yīng)3. 5h。降溫至室溫，加入飽和碳酸氫鈉跳PH約8,加入100mL水洗絳兩次，無水硫酸鈉 干燥，減壓蒸去有機(jī)溶劑，二氯甲烷結(jié)晶的約32g產(chǎn)物。
[0026]
[0027] 實(shí)例三：將34. 7g D4A在無水500ml乙醚中，加入8. 5g2-巰基乙醇，20度，充入氯 化氫氣體，反應(yīng)0. 5h。加入飽和碳酸氫鈉跳PH約8,有機(jī)相用100mL水洗絳兩次，無水硫酸 鈉干燥，減壓蒸去有機(jī)溶劑，二氯甲烷結(jié)晶的約35g產(chǎn)物。
[0028]
[0029] 實(shí)例四：將34. 7g D4A在無水500ml甲苯中，加入6. 8g2-氨基乙醇，100度反應(yīng)， 分水器分出水，約3h，反應(yīng)完畢。降溫至室溫，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去有機(jī)溶劑，二氯甲 烷結(jié)晶的約32g產(chǎn)物。
[0030]
[0031] 實(shí)例五：將34. 7g D4A在無水500ml甲苯中，加入166g硫酸二乙酯，充入氯化氫氣 體，40度反應(yīng)，分水器分出水，約3h，反應(yīng)完畢。降溫至室溫，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去有 機(jī)溶劑，二氯甲烷結(jié)晶的約25g產(chǎn)物。
[0032]
[0033] 實(shí)例六：實(shí)例一化合物制劑片的制備
[0034] 實(shí)例一化合物0. 5g，微晶纖維素0. 2g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 3g，羥丙甲基纖維 素適量，硬脂酸鎂適量。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式A的化合物G為1-4個(gè)碳的直鏈烷基，Ri為1-18個(gè)碳的烷基，R2為1-18個(gè)碳的烷基；2. 根據(jù)權(quán)利要求1，X為3. 如權(quán)利要求1和權(quán)利要求2所述的化學(xué)式A所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其 特征在于可接受的鹽包括磯酸鹽、硫酸鹽、棚酸鹽、碳酸鹽、碳酸氨鹽、甲酸鹽、己酸鹽、丙酸 鹽、苯甲酸鹽、化晚甲酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、構(gòu)杞酸鹽、班巧酸鹽、甲橫酸鹽、 甲苯橫酸鹽、=氣甲橫酸鹽、四氣棚酸鹽、六氣棚酸鹽、氯化物、漠化物或艦化物。4. 一種藥物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求1、權(quán)利要求2和權(quán)利要求3所述化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種W上藥學(xué)上可接受的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑。5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物適合口服給藥，也適合其 他如注射給藥等給藥方法。6. 如權(quán)利要求4所述藥物組合物，其特征在于，所述組合物可W是片劑、膠囊、顆粒劑、 口服液或懸液等液體制劑形式。7. -種藥物組合物，其特征在于權(quán)利要求1和權(quán)利要求2所述化學(xué)結(jié)構(gòu)式A所示化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與一種或一種W上藥學(xué)上可接受的溶媒。8. 如權(quán)利要求7所述藥物組合物，其特征在于，所述組合物適合注射給藥的給藥方法。9. 一種抑制CYP11BXYP17及或CYP21酶的方法，其包括權(quán)利要求1-4所述的化合物或 5-7約物組合物任一化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物與CYP11BXYP17及或CYP21 酶接觸。10. 如權(quán)利要求1-3所述的化合物或4-6藥物組合物在治療雄激素依賴型病癥的應(yīng)用， 如前列腺癌、良性前列腺肥大、前列腺上皮內(nèi)瘤樣病變、多毛癥、瘦瘡、雄激素性脫發(fā)、多囊 卵巢癥。11. 如權(quán)利要求10,其中該雄激素依賴型病癥為前列腺癌。
【專利摘要】本文提供了式A的CYP11B、CYP17及或CYP21抑制劑，用于治療雄激素依賴型疾病、病癥和病狀的用途。本文還描述了至少一種本文所描述的藥物組合物。
【IPC分類】A61P35/00, A61P13/08, C07J71/00, A61P17/00, A61K31/58, C07J43/00, A61P17/10
【公開號(hào)】CN104926917
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510315185
【發(fā)明人】郭明山
【申請(qǐng)人】郭明山
【公開日】2015年9月23日
【申請(qǐng)日】2015年6月8日