O-(芐基)羥胺鹽酸鹽的提純方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及〇-(芐基）羥胺鹽酸鹽的提純方法，屬于有機合成領域。
【背景技術】
[0002] 〇-(芐基）羥胺鹽酸鹽是一種工業上常用的中間體，它在有機合成中廣泛應用。 它熔點為238°c，沸點為253. 9°C，可用于氣相分析中的酮衍生化反應，也可用于合成羥胺、 N-羥基肽和R-羥基芐胺等化合物。其中，以0-(芐基）羥胺鹽酸鹽為底物合成的化合物氧 肟酸鹽是一種有效的血管緊縮素轉化酶（ACE)的常用抑制劑，并且0-(芐基）羥胺鹽酸鹽 為中間體合成的a-內酰胺抗生素已經在制藥工業中得到了廣泛的應用。
[0003] 制備〇_(芐基）羥胺鹽酸鹽的傳統方法是以N-芐基酰亞胺為原料，經過取 代、氨化等反應，得到最終產物。1997年，Bonaccorsi選用2-(苯基甲氧基）-lH-異口引 哚基-1，3 (2H)-二酮為原料，與乙酸反應后，鹽酸酸化成鹽得到0-(芐基）羥胺鹽酸鹽 (FabrizioBonaccorsi，RafTaelloGiorgi.AConvenientLargeScaleSynthesisof O-Benzylhydroxylamine.SyntheticCommunications, 1997, 27 (7)，1143-1147.) 〇 其中目 標產物的產率為68%。
[0004]Bonaccorsi法的結構表征中，只有產物0-(芐基）羥胺鹽酸鹽的1HNMR數據，并未 給出其13CNMR數據和IR數據，也沒有提到目標物的純度。在檢測Bonaccorsi法直接制備 的產物的純度時，發現其純度僅為85%左右。Bonaccorsi法制備的0-(芐基）羥胺鹽酸鹽 的熔點為137-143°C，與文獻報道的0_(芐基）羥胺鹽酸鹽的熔點（143-144°C)相差較大， 并且在使用該方法制備的〇_(芐基）羥胺鹽酸鹽為原料合成高效氧化劑N，N'，N"-三羥基 異腈酸（THICA)的前體1，3, 5-三芐氧基異氰尿酸酯時，并無產物生成。
【發明內容】
[0005] 本發明所要解決的技術問題是克服現有技術中存在的不足，提供一種純度高、純 化收率高、成本低的〇-(芐基）羥胺鹽酸鹽提純方法。
[0006] 為了解決上述技術問題，關鍵在于提高0-(芐基）羥胺鹽酸鹽純化后的純度，并減 少粗品0-(芐基）羥胺鹽酸鹽由于重結晶造成的收率損失，本發明的提純方法，不但能提高 純度，降低損失，而且有利于后續的工業化生產。
[0007] 本發明的〇-(芐基）羥胺鹽酸鹽的提純方法，以粗品〇-(芐基）羥胺鹽酸鹽為原 料，包括以下步驟：
[0008] 在溫度20°C~30°C攪拌下，將0-(芐基）羥胺鹽酸鹽粗品溶于無水乙醇中，升溫 至80°C后，固體完全溶解，回流下反應0. 5~I. 5h;將反應液冷卻至-5~0°C，溶液中析出 白色片狀晶體，過濾并收集固體，干燥得到〇-(芐基）羥胺鹽酸鹽，其中，〇-(芐基）羥胺鹽 酸鹽粗品的質量與無水乙醇的體積之比lg:7~9ml。
[0009] 本發明的優選的〇-(芐基）羥胺鹽酸鹽的提純方法，包括以下步驟：
[0010] 在溫度25°c攪拌下，將0-(芐基）羥胺鹽酸鹽粗品溶于無水乙醇中，升溫至80°C 后，固體完全溶解，回流下反應lh，將反應液冷卻至-5°C，溶液中析出白色片狀晶體，過濾 并收集固體，干燥得到〇_(芐基）羥胺鹽酸鹽；其中，〇_(芐基）羥胺鹽酸鹽粗品的質量與 無水乙醇的體積之比lg:7ml。
[0011] 本發明的優點：
[0012] 本發明的提純方法收率達到80%，得到的O-(芐基）羥胺鹽酸鹽純度高達99%， 對比文獻中〇_(芐基）羥胺鹽酸鹽合成方法并未提及純度，使用對比文件方法獲得的 〇_(芐基）羥胺鹽酸鹽制備1，3, 5-三芐氧基異氰尿酸酯，并未得到產物，而用本發明方法提 純的〇_(芐基）羥胺鹽酸鹽制備1，3, 5-三芐氧基異氰尿酸酯，產率為58. 1%，具有明顯優 勢。
【具體實施方式】
[0013] 下面結合實施例對本發明做進一步詳細說明。本專利中使用的原料〇-(芐 基）輕胺鹽酸鹽粗品根據Strazzolini文章中發表的方法（PaoloStrazzolini，Andrea Pavsler.HighlyEfficient,Low-Cost,andSimpleProtocolforthePreparation of〇-(Phenylmethyl)hydroxylamine.Ind.Eng.Chem.Res, 2005, 44，1625-1626)和 Bonaccorsi法制備。具體操作步驟如下：
[0014] 在三口瓶中加入60ml無水乙醇，溫度25°C攪拌下加入5.lg(20. 2mmol)的2-(苯 基甲氧基）-IH-異吲哚基-1，3 (2H)-二酮，溶解完全后，緩慢加入Iml(20. 6mmol) 80 %水合 肼，升溫至80°C，反應6h，得到黃色懸浮液。冷卻到25°C，過濾，得到黃色濾液。減壓蒸餾除 去溶劑后，得到黃色渾濁液體。在懸浮液中加入20ml乙醚，過濾除去其中的白色固體，得到 淺黃色濾液。常壓蒸干乙醚溶液，得到淡黃色油狀液體。
[0015] 在三口瓶中加入IOOrnl二氯甲烷，溫度0°C攪拌下加入上述淡黃色油狀液體，并向 其中通入干燥氯化氫氣體直至飽和。升溫至20°C，反應1小時，過濾并干燥后得到2. 7g白 色粉末固體〇_(芐基）羥胺鹽酸鹽粗品。
[0016] 實施例1
[0017] 在三口瓶中加入19ml無水乙醇，溫度25°C攪拌下加入2. 7g0-(芐基）羥胺鹽酸 鹽粗品，升溫至80°C后，固體完全溶解，反應lh。將反應液冷卻至-5°C，溶液中析出白色片 狀晶體。過濾并收集固體，干燥得到〇_(芐基）羥胺鹽酸鹽2. 16g，收率80%，純度99%， m.p. 237-238。。。
[0018] 結構鑒定
[0019] IHNMR(300MHz,DMS〇-d6,):85.05 (2H,s),7.40 (5H,s),11-25 (3H,broads)；
[0020] 13CNMR(300MHz,DMS0-d6,) :S133. 7, 129.I, 128. 6, 75. 7, 39. 5。
[0021] IR(KBr) :3309, 3033, 2921，1683, 1591，1494, 1454, 1362, 1188, 1079, 999, 918, 848 ，822, 744, 703, 611，483cm-l
[0022] 上述結構鑒定數據證實該方法得到的化合物確實是目標物0_(芐基）羥胺鹽酸 鹽。
[0023] 實施例2
[0024]在三口瓶中加入21ml無水乙醇，溫度25°C攪拌下加入2. 7g0-(芐基）羥胺鹽酸 鹽粗品，升溫至80°C后，固體完全溶解，反應lh。將反應液冷卻至-5°C，溶液中析出白色片 狀晶體。過濾并收集固體，干燥得到o-(芐基）羥胺鹽酸鹽2. 04g，收率75. 6 %，純度99 %。
[0025] 實施例3
[0026] 在三口瓶中加入19ml無水乙醇，溫度25°C攪拌下加入2. 7g0-(芐基）羥胺鹽酸 鹽粗品，升溫至80°C后，固體完全溶解，反應lh。將反應液冷卻至(TC，溶液中析出白色片狀 晶體。過濾并收集固體，干燥得到〇_(芐基）羥胺鹽酸鹽1.98g，收率73. 3%，純度98. 9%。
[0027] 本發明方法純化的0-(芐基）羥胺鹽酸鹽的應用
[0028] N，N'，N"-三羥基異腈酸（THICA)是一種高效的自由基的催化劑，THICA常與金 屬或者非金屬引發劑共同催化含有強吸電基的烷基芳烴如硝基甲苯等氧化成相應酸，由于 THICA的催化氧化時大多使用綠色氧化劑氧氣，并且底物的轉化率較高，后處理方便，而受 到廣泛的關注。THICA由其前體1，3, 5-三芐氧基異氰尿酸酯在10%Pa/C催化加氫制備。
[0029] (1)用本發明純化的0_(芐基）羥胺鹽酸鹽制備1，3, 5-三芐氧基異氰尿酸酯
[0030] 將在三口瓶中加入0. 8g的0-(芐基）羥胺鹽酸鹽，I.Ig的碳酸二苯酯，和1.2g 4-二甲氨基吡啶，在氮氣保護下，升溫至120°C，反應0. 5h，將反應液冷卻至20°C，并在反應 液中加入IOmL甲醇和IOmL丙酮，反應0.5h后，過濾溶液，得到白色固體1，3, 5-三芐氧基 異氰尿酸酯1.3g，收率58. 1%。
[0031] (2)用對比文件方法得到的0-(芐基）羥胺鹽酸鹽制備1，3, 5-三芐氧基異氰尿酸 酯
[0032] 將在三口瓶中加入0. 8g的0_(芐基）羥胺鹽酸鹽粗品，I.Ig的碳酸二苯酯，和 I. 2g4-二甲氨基吡啶，在氮氣保護下，升溫至120°C，反應0. 5h，將反應液冷卻至20°C，并 在反應液中加入IOmL甲醇和IOmL丙酮，反應0. 5h后，過濾溶液，未得到目標產物1，3, 5-三 芐氧基異氰尿酸酯。
[0033] 因此，用對比文件方法得到的0_(芐基）羥胺鹽酸鹽制備1，3, 5-三芐氧基異氰 尿酸酯并未得到相應的產品，而使用本發明方法純化得到的〇-(芐基）羥胺鹽酸鹽制備 1，3, 5-三芐氧基異氰尿酸酯，收率可達58. 1 %，具有良好的效果。
【主權項】
1. 一種0-(芐基）哲胺鹽酸鹽的提純方法，0-(芐基）哲胺鹽酸鹽結構式如（I)所示：W0-(芐基）哲胺鹽酸鹽粗品為原料，其特征在于包括W下步驟： 在溫度20°C~30°C攬拌下，將0-(芐基）哲胺鹽酸鹽粗品溶于無水己醇中，升溫至 80°C后，固體完全溶解，回流下反應0. 5~1. 5h，將反應液冷卻至-5~0°C，溶液中析出白 色片狀晶體，過濾并收集固體，干燥得到0-(芐基）哲胺鹽酸鹽；其中，0-(芐基）哲胺鹽酸 鹽粗品的質量與無水己醇的體積之比lg:7~9ml。2. 根據權利要求1所述的0-(芐基）哲胺鹽酸鹽的提純方法，包括W下步驟： 在溫度25°C攬拌下，將0-(芐基）哲胺鹽酸鹽粗品溶于無水己醇中，升溫至80°C后，固 體完全溶解，回流下反應比，將反應液冷卻至-5°C，溶液中析出白色片狀晶體，過濾并收集 固體，干燥得到〇-(芐基）哲胺鹽酸鹽；其中，〇-(芐基）哲胺鹽酸鹽粗品的質量與無水己 醇的體積之比Ig:7ml。3. 根據權利要求1或2所述的0-(芐基）哲胺鹽酸鹽的提純方法，所述0-(芐基）哲 胺鹽酸鹽粗品根據W下步驟制備： (1)在溫度25°C攬拌下，將5.Ig2-(苯基甲氧基）-lH-異嘲噪基-1，3(2H)-二酬加入 己醇中，溶解完全后，加入1ml80%水合阱溶液，升溫至80°C，反應化；冷卻反應液至25°C， 過濾出固體，常壓蒸干己醇后，得到黃色渾濁液體； 似向步驟（1)得到的黃色渾濁液體中加入20ml己離溶液，濾去不溶物，常壓蒸干己離 溶液，得到淡黃色油狀液體； (3)在攬拌下，將步驟（2)得到淡黃色油狀液體加入100ml二氯甲燒中，冷卻反應液 到0°C，并向其中通入干燥氯化氨氣體直至飽和；升溫至20°C，反應比，過濾并干燥后得到 2. 7g白色粉末固體0-(芐基）哲胺鹽酸鹽粗品。
【專利摘要】本發明提供一種O-(芐基)羥胺鹽酸鹽的提純方法，該方法包括以下步驟：在溫度20℃～30℃攪拌下，將O-(芐基)羥胺鹽酸鹽粗品溶于無水乙醇中，升溫至80℃后，固體完全溶解，回流下反應0.5～1.5h，將反應液冷卻至-5℃～0℃，溶液中析出白色片狀晶體，過濾并收集固體，干燥得到O-(芐基)羥胺鹽酸鹽；其中，O-(芐基)羥胺鹽酸鹽粗品的質量與無水乙醇的體積之比1g:7～9ml，本發明用于O-(芐基)羥胺鹽酸鹽的粗品的純化，得到高純度的O-(芐基)羥胺鹽酸鹽。
【IPC分類】C07C239/20, C07D251/34
【公開號】CN104926681
【申請號】CN201510411846
【發明人】陸婷婷, 姬月萍, 張麗潔, 劉亞靜, 丁峰, 汪偉, 朱勇, 葛忠學, 汪營磊, 盧先明, 高福磊, 劉衛孝, 陳斌, 莫洪昌
【申請人】西安近代化學研究所
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2015年7月14日