25-羥基-7-脫氫膽固醇合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種25-羥基-7-脫氫膽固醇的合成方法。
【背景技術】
[0002] 25-羥基-7-脫氫膽固醇又名25-羥基維生素仏原，經紫外光照射可合成25-羥 基維生素 D3, 25-羥基維生素 D3又名骨化二醇，是維生素 D 3體內肝臟的活性代謝物，具有更 強的生理活性，可作為飼料添加劑，目前已經廣泛應用于動物養殖業。
[0003] 25-羥基維生素 D3市場非常好，目前在歐洲的飼養業已經大規模使用，因此關鍵中 間體25-羥基-7-脫氫膽固醇市場潛力非常大。在本發明之前，25-羥基-7-脫氫膽固醇一 般以25-羥基膽固醇衍生物為原料，經溴代-脫溴反應制備而來。反應式如下（Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(21), 8513-8521; Tetrahedron Letters, 2004, 45(40), 7479-7482)，
上述方法中，溴代試劑一般為液溴、NBS、二溴海因等，不僅用量大且腐蝕性嚴重，不 利于操作，三廢量大且難處理。另外，該方法還產生了一種難除去的雜質，對后續光化反 應影響巨大，不利于大規模工業化生產。經研宄，我們已經發明了一種利于產業化的合成 5, 7-雙烯留類化合物的方法(專利號ZL 200810121443. 0)，該方法對于傳統方法有了很大 改進。但經過后續研宄發現仍有較大改進空間，該方法采用低溫（_20°C )、強堿條件，且原料 為在空氣和水中不穩定的磺酰腙，磺酰腙一般通過7-酮基留類化合物和磺酰肼反應制備， 需要分離純化，步驟仍較繁瑣。因此，在此基礎上開發一種高效、一鍋法、環保且易實現產業 化的25-羥基-7-脫氫膽固醇合成方法，具有較高的經濟和社會效益。
【發明內容】
[0004] 針對現有技術中存在的上述問題，本發明的目的在于提供高效、一鍋法、環保且易 實現產業化的25-羥基-7-脫氫膽固醇的合成方法。
[0005] 本發明采用的技術方案是： 一種式（I)所示的25-羥基-7-脫氫膽固醇合成方法，其特征在于所述的方法為：以式 (II)所示的25-羥基-7-酮基膽固醇衍生物為原料，在式（III)所示的磺酰肼和堿作用下， 無有機溶劑下，在機械球磨反應，再經水解得到式（I)所示的25-羥基-7-脫氫膽固醇，所 述的25-羥基-7-脫氫膽固醇、25-羥基-7-酮基膽固醇衍生物及磺酰肼的結構式分別如式 (I)、式（II)、式（III)所示：
其中#為(：1~(：12的酰基，或(：1~(：12磺酰基；1?2為(：1~(：12的酰基，或(：1~(：12 磺酰基；R3為甲基或苯基或對甲基苯基。
[0006] 堿為下列之一：碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀， 氫氧化銫，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，氫化鋰，氫化鈉，氨基鋰，氨基鈉。
[0007] 球磨反應時間為0. 1~5小時，優選為0. 5~1小時，水解所用試劑為氫氧化鈉或 氫氧化鉀，水解反應溫度為40~80°C，時間為1~2小時，水解反應PH值控制在多13。
[0008] 式（II)所示的25-羥基-7-酮基膽固醇衍生物、式（III)所示的磺酰肼、堿的摩爾 比為1 :1~5 :1~10,優選摩爾比為1 :1~2 :1~2。
[0009] 本發明的合成方法按照如下步驟進行：將式（II)所示的25-羥基-7-酮基膽固 醇衍生物、式（III)所示的磺酰肼、堿加入到球磨罐中球磨反應0. 1~5小時，反應完全后， 水洗過濾，將濾餅加入到乙醇中溶解，加入氫氧化鈉或氫氧化鉀，控制PH值多13,在40~ 80°C下反應1~2小時，降至室溫結晶，過濾，得到淡黃色固體，再經乙醇重結晶得到白色片 狀結晶25-羥基-7-脫氫膽固醇。本發明的反應方程式如下：
通過采用上述技術，與現有技術相比，本發明的有益效果在于： 1) 本發明所用試劑對環境友好，避免了對環境污染嚴重、腐蝕性強的液溴、NBS等的使 用； 2) 本發明在無溶劑條件下，采用機械球磨反應，其磨碎過程無有粉塵外溢，反應可控性 好，反應效率高，而且避免了后處理中對溶劑的回收操作，簡化了操作，降低了環境污染，綠 色環保； 3) 本發明的反應選擇性好，收率高，操作簡便，成本低，且后處理簡單，三廢少，產品易 分離且純度高，其收率高達89%，熔程短，產品純度高。
【具體實施方式】
[0010] 下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于 此： 實施例1 : 在室溫下，將 4.86g (10 mmol)25-羥基膽固醇二醋酸醋（R1=R2=Ac)，2.05g (11 mmol) 對甲苯磺酰肼，I. 19g (22 mmol)甲醇鈉依次加入到球磨罐中，球磨反應0.5小時，反應結 束后，反應混合物用20mL水洗絳過濾，將濾餅加入到25mL乙醇（95%)中溶解，加入氫氧化 鈉，控制PH值多13,在50°C反應1小時，降至室溫結晶，過濾，得到淡黃色固體，再經乙醇 重結晶得到白色片狀結晶，25-羥基-7-脫氫膽固醇3. 52g，收率88%，熔點191~193°C，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5. 55 - 5. 57 (m，1H)，5. 36 - 5. 39 (m，1H)，3. 59-3. 67 (m, 1H), 2.44 - 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2. 31(m, 1H), 2.06 - 2. ll(m, 1H), 1.87 -1.99(m, 4H), 1.54 - 1.75 (m, 7H), 1.26 - 1.51 (m, 11H), 1.22 (s, 6H), 1.02 -1.10 (m, 1H), 0.95 (s, 4H), 0.60 (s, 3H). MS(ESI): m/z {%} = 423.2 (M++Na) 〇
[0011] 實施例2: 在室溫下，將 4.86g (10 mmol)25_ 羥基膽固醇二醋酸醋（R1=R2=Ac)，2.05g (11 mmol) 對甲苯磺酰肼，0. 18g (22 mmol)氫化鋰依次加入到球磨罐中，球磨反應0. 5小時，反應結束 后，反應混合物用20mL水洗滌過濾，將濾餅加入到25mL乙醇（95%)中溶解，加入氫氧化鈉， 控制PH值多13,在50°C反應1小時，降至室溫結晶，過濾，得到淡黃色固體，再經乙醇重結 晶得到白色片狀結晶，25-羥基-7-脫氫膽固醇3. 48g，收率87%，熔點191~193°C。
[0012] 實施例3: 在室溫下，將 4.86g (10 mmol)25_ 羥基膽固醇二醋酸醋（R1=R2=Ac)，2.05g (11 mmol) 對甲苯磺酰肼，0. 86g (22 mmol)氨基鈉依次加入到球磨罐中，球磨反應0. 5小時，反應結束 后，反應混合物用20mL水洗滌過濾，將濾餅加入到25mL乙醇（95%)中溶解，加入氫氧化鈉， 控制PH值多13,在50°C反應1小時，降至室溫結晶，過濾，得到淡黃色固體，再經乙醇重結 晶得到白色片狀結晶，25-羥基-7-脫氫膽固醇3. 56g，收率89%，熔點191~193°C。
[0013] 實施例4: 在室溫下，將 4.86g (10 mmol)25_ 羥基膽固醇二醋酸醋（R1=R2=Ac)，1.89g (11 mmol) 苯磺酰肼，I. 23g (22 mmol)氫氧化鉀依次加入到球磨罐中，球磨反應2小時，反應結束后， 反應混合物用20mL水洗滌過濾，將濾餅加入到25mL乙醇（95%)中溶解，加入氫氧化鈉，控 制PH值多13,在50°C反應1小時，降至室溫結晶，過濾，得到淡黃色固體，再經乙醇重結晶 得到白色片狀結晶，25-羥基-7-脫氫膽固醇2. 84g，收率71%，熔點190~192°C。
[0014] 實施例5 : 在室溫下，將 4.86g (10 mmol)25_ 羥基膽固醇二醋酸醋（R1=R2=Ac)，1.21g (11 mmol) 甲磺酰肼，7. 17g (22 mmol)碳酸銫依次加入到球磨罐中，球磨反應2小時，反應結束后，反 應混合物用20mL水洗滌過濾，將濾餅加入到25mL乙醇（95%)中溶解，加入氫氧化鈉，控制 PH值多13,在50°C反應1小時，降至室溫結晶，過濾，得到淡黃色固體，再經乙醇重結晶得到 白色片狀結晶，25-羥基-7-脫氫膽固醇I. 84g，收率46%，熔點190~192°C。
[0015] 實施例6 : 原料變為25-羥基膽固醇二苯甲酸酯（R1=R2=Bz, 10 _〇1)，其他操作同實施例1，得到 25-羥基-7-脫氫膽固醇3. 36g，收率84%。
[0016] 實施例7: 原料變為25-羥基膽固醇二對甲苯磺酸酯（R1=R2=Ts, 10 _〇1)，其他操作同實施例1， 得到25-羥基-7-脫氫膽固醇3. 24g，收率81%。
[0017] 實施例8: 球磨反應時間變為0. 1小時，其他操作同實施例1，得到25-羥基-7-脫氫膽固醇 2. 76g，收率 69%。
[0018] 實施例9 : 球磨反應時間變為5小時，其他操作同實施例1，得到25-羥基-7-脫氫膽固醇2. 92g， 收率73%。
【主權項】
1. 一種25-羥基-7-脫氫膽固醇的合成方法，其特征在于所述的方法為：以如式（II) 所示的25-羥基-7-酮基膽固醇衍生物為原料，在如式（III)所示的磺酰肼和堿作用下，無 有機溶劑下，在球磨罐中機械球磨反應，再經水解反應得到如式（I)所示的25-羥基-7-脫 氫膽固醇；25-羥基-7-脫氫膽固醇、25-羥基-7-酮基膽固醇衍生物及磺酰肼的結構式分 別如式（I)、式（II)、式（III)所示：式中，R1為C1~C12的酰基，或C1~C12的磺酰基；R2為C1~C12的酰基，或C1~C12的磺酰基；R3為甲基或苯基或對甲基苯基。2. 如權利要求1所述的一種25-羥基-7-脫氫膽固醇的合成方法，其特征在于所述 的堿選自：碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銫，甲醇 鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，氫化鋰，氫化鈉，氨基鋰，氨基鈉。3. 如權利要求1所述的一種25-羥基-7-脫氫膽固醇的合成方法，其特征在于球磨反 應時間為〇. 1~5小時。4. 如權利要求1所述的一種25-羥基-7-脫氫膽固醇的合成方法，其特征球磨反應時 間為0. 5~1小時。5. 如權利要求1所述的一種25-羥基-7-脫氫膽固醇的合成方法，其特征在于水解反 應所用試劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀。6. 如權利要求1所述的一種25-羥基-7-脫氫膽固醇的合成方法，其特征在于水解反 應溫度為40~80°C，時間為1~2小時，水解反應PH值控制在彡13。7. 如權利要求1所述的一種25-羥基-7-脫氫膽固醇的合成方法，其特征在于25-羥 基-7-酮基膽固醇衍生物、磺酰肼、堿的投料摩爾比為1 :1~5 :1~10。8. 如權利要求1所述的一種25-羥基-7-脫氫膽固醇的合成方法，其特征在于25-羥 基-7-酮基膽固醇衍生物、磺酰肼、堿的投料摩爾比為1 :1~2 :1~2。9. 如權利要求1所述的一種25-羥基-7-脫氫膽固醇的合成方法，其特征在于按照如 下步驟進行：將式（II)所示的25-羥基-7-酮基膽固醇衍生物、式（III)所示的磺酰肼、堿 加入到球磨罐中球磨反應0. 1~5小時，反應完全后，水洗過濾，將濾餅加入到乙醇中溶解， 加入氫氧化鈉或氫氧化鉀，控制PH值多13,在40~80°C下反應1~2小時，降至室溫結晶， 過濾，得到淡黃色固體，再經乙醇重結晶得到白色片狀結晶25-羥基-7-脫氫膽固醇。
【專利摘要】本發明涉及一種25-羥基-7-脫氫膽固醇的合成方法。它以25-羥基-7-酮基膽固醇衍生物為原料，在磺酰肼和堿作用下，無有機溶劑下，在球磨罐中機械球磨反應，再經水解反應得到25-羥基-7-脫氫膽固醇。本發明在無溶劑條件下，采用機械球磨反應，其磨碎過程無有粉塵外溢，反應可控性好，反應效率高，而且避免了后處理中對溶劑的回收操作，簡化了操作，降低了環境污染，綠色環保；且反應選擇性好，收率高，操作簡便，成本低，且后處理簡單，三廢少，產品易分離且純度高，其收率高達89%，熔程短，產品純度高。
【IPC分類】C07J9/00
【公開號】CN104910231
【申請號】CN201510251926
【發明人】金燦, 蘇為科, 王子強, 劉建剛, 錢國平, 方禮貌
【申請人】浙江工業大學, 浙江花園生物高科股份有限公司, 杭州下沙生物科技有限公司
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2015年5月18日