含六甲基苯環和鹵代苯結構的黃原酸酯類化合物、其制備方法及用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及2型糖尿病治療的藥物領域。更具體地講，本發明涉及對2型糖尿病 具有治療作用的一類含六甲基苯環和鹵代苯結構的黃原酸酯類AMPK激活劑、其制備方法， 以及在制藥上的用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是由多病因引起的疾病過程，影響到全球6 %的人口。預計到2025年，患病 人數會再增加一倍達到3億。糖尿病的最重要的臨床病理特征是血漿葡萄糖（血糖）濃度 增高。血糖濃度增高是導致糖尿病的各種臨床癥狀的主要原因。未控制的高血糖導致諸多 糖尿病并發癥，如增加微血管和大血管疾病風險，包括腎病，神經病，視網膜病，高血壓，腦 缺血和冠心病等。因此，降低血糖是治療和預防糖尿病及其并發癥的關鍵。
[0003] AMP (腺苷一磷酸）活化的蛋白激酶（AMPK)作為一種重要的蛋白激酶參與多種代 謝過程。AMPK在調節肌體能量代謝的平衡方面起總開關作用。在肌肉和肝臟中，AMPK的活 化增強了葡萄糖的攝取、脂肪酸氧化作用和胰島素敏感性，并且減少了葡萄糖、膽固醇和甘 油三酯的產生。因此，AMPK及其信號通路是2型糖尿病有效藥物作用靶點。事實上，目前在 臨床上廣泛應用的雙胍類降糖藥，如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明治就是AMPK激活劑。其 中二甲雙胍是目前臨床上應用最廣泛的一線抗糖尿病藥物，不僅是首選的糖尿病治療藥物 而且對正常血糖無影響。這表明AMPK是II型糖尿病藥物治療的關鍵作用靶點。但是，目 前這些在臨床上廣泛使用的雙胍類AMPK激活劑的一個嚴重的副作用是會導致乳酸性酸中 毒。乳酸性酸中毒是一類嚴重的代謝類疾病，一旦發生將危及生命。正是由于可導致乳酸 性酸中毒，苯乙雙胍等雙胍類AMPK激活劑在歐美等國已被終止臨床應用。雖然二甲雙胍導 致乳酸性酸中毒的幾率較苯乙雙胍低，但在口服降糖藥中，其導致嚴重毒副反應及導致死 亡的臨床報告數最多，因此，研發新型、非雙胍類AMPK激活劑作為糖尿病的治療藥物具有 及其重要的臨床意義。
[0004] 本發明公開了一類含六甲基苯環和鹵代苯結構的黃原酸酯類AMPK激活劑，這些 化合物可用于制備治療2型糖尿病的藥物。
【發明內容】
[0005] 本發明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的AMPK激動劑。
[0006] 本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0007] 本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分在治療2型糖尿病 方面的應用。
[0008] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0009] 本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：
[0010]
[0011] 其中，R選自鹵素取代基。
[0012] 優選通式I的化合物具有以下結構，
[0013]
[0014] 本發明所述通式I化合物通過以下路線合成：
[0015]
[0016] 化合物II在路易斯酸催化下與化合物III發生反應，得到化合物IV ;化合物IV經 BX3處理脫去甲氧基上的甲基，得到VI ;化合物VI被先在堿存在下與CS 2反應，得到對應的 荒原酸鹽，后者再與后加入的化合物VII發生取代反應，得到化合物I ;其中，X = Br或者 Cl，R的定義如前所述。
[0017] 本發明所述通式I化合物具有AMPK激活作用，可作為有效成分用于制備2型糖尿 病治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過受體結合試驗來驗證的。
[0018] 本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約 在Img-1000 mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可 由醫生根據有關的情況來決定。
【具體實施方式】
[0019] 下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于 說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應 在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。
[0020] 實施例1化合物I-I的合成
[0021]
[0022] A.化合物IV-I的合成
[0023] 化合物 II (I. 48g, IOmmol)和化合物 III-1 (I. 91g, IOmmol)溶于 20mL 干燥的 CH2Cl2*，室溫下攪拌，加入無水AlCl 3(1. 33g, IOmmol)，而后反應混合物在室溫下攪拌過 夜，TLC顯示反應完成。反應混合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用CH 2Cl2 (60mLX 3)萃取， 合并萃取相，依次用1 %稀鹽酸和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉 蒸發儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物IV-1，白色固體。ESI-MS，m/z = 303([M+H]+) 〇
[0024] Β·化合物V-I的合成
[0025] 化合物IV-I (I. 81g，6mmol)溶于15mL干燥的CH2ClA，氮氣保護下冷卻到-50°C， 攪拌，用注射器慢慢滴加 1.0 M的BCl3 (10mL，lOmmol)的CH2Cl2溶液，滴加完畢后，反應混合 物逐漸升溫到室溫，并在室溫下攪拌1小時，TLC顯示反應完成。反應混合物傾倒入200mL 冰水中，攪拌，用CH2Cl2 (60mLX 3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除 去干燥劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物V-1，白色 固體。ESI-MS，m/z = 289([M+H]+)。
[0026] C VI-I 的合成
[0027] 化合物V-l(l. 15g，4mmol)溶于IOmL THF中，室溫下攪拌，加入 Na0H(0. 40g，lOmmol)，室溫下攪拌30分鐘，而后加入（R)-環氧丙烷（0. 29g，5mmol)，所得 反應混合物而后升溫回流12小時，TLC顯示反應完成。反應混合物傾倒入IOOmL冰水中， 攪拌，用CH 2Cl2(60mLX3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥 劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物VI-1，白色固體。 ESI-MS，m/z = 347([M+H]+) 〇
[0028] D.化合物I-I的合成
[0029] 化合物￥1-1(0.698,2臟〇1)溶于101^干燥的1'冊中，室溫下攪拌，加入60% NaH(0. 40g, IOmmol)，繼續攪拌30分鐘，而后加入干燥的CS2(0. 23g, 3mmol),繼續攪拌30分 鐘，最后加入化合物VII-I (0. 40g, 3mmol)，反應混合物在室溫下攪拌5小時，TLC跟蹤發現 反應完成。反應混合物傾倒入IOOmL冰水中，攪拌，用CH 2Cl2 (60mLX 3)萃取，合并萃取相， 用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，得到的殘余物 使用柱層析純化，得到化合物1-1，白色固體。ESI-MS，m/z = 520([M+H]+)。
[0030] 實施例2-4
[0031] 參照實施例1操作步驟，合成了下表所列化合物。
[0032]
[0033] 實施例5化合物體外對AMPK的激活作用
[0034] 在大腸桿菌中表達人重組AMPK酶并在酶活性測定之前在體外用LKBl重新活化。 使用兩種基于熒光的技術檢測AMPK酶活性（α-篩選和Delfia)并在微孔板（分別包含 25mM Tris/HCl 緩沖液、ρΗ7· 5、含有 100 μΜ ATP/50mM 的！fepes 緩沖液，25mM Tris/HCl 緩 沖液、pH7. 4、含有125 μΜ ATP)上在合成的膚底物（AMARAASAAALARRR，即〃AMARAA〃膚）和 連續稀釋的激活劑存在下進行。通過加入AMPK(50-100ng)引發反應。混合后，將板子在室 溫下孵育30分鐘。通過使用抗磷酸化絲氨酸的抗體以測定摻入AMARAA中的磷酸量來檢測 酶活性。活性以對照（基礎活性表示為100)的百分率（％)表示。
[0035] 測試結果見下表。
[0036]
[0037] 從上表結果可以看出，本發明的化合物對AMPK具有很強的激活作用，可以作為制 備治療2型糖尿病的的藥物。
【主權項】
1. 具有通式I結構的化合物，其中，R選自鹵素取代基。2. 權利要求1所定義的通式I化合物，選自下列化合物，3. 合成權利要求1-2任一所定義的屬于通式（I)的化合物的方法：化合物II在路易斯酸催化下與化合物III發生反應，得到化合物IV;化合物IV經BX3 處理脫去甲氧基上的甲基，得到VI;化合物VI被先在堿存在下與CS2反應，得到對應的荒原 酸鹽，后者再與后加入的化合物VII發生取代反應，得到化合物I;其中，X=Br或者Cl，R 的定義如權利要求1-2任一所述。4. 權利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應用。
【專利摘要】本發明涉及與2型糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及一類含六甲基苯環和鹵代苯結構的黃原酸酯類AMPK激活劑、其制備方法、以及在制備2型糖尿病藥物中的應用。其中，R選自C1-C3的烷基。
【IPC分類】C07D333/18, A61P3/10
【公開號】CN104910129
【申請號】CN201510351838
【發明人】鄧潤卿
【申請人】佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2015年6月23日