一種不對稱合成手性二氫香豆素衍生物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種不對稱合成手性二氫香豆素衍生物 的方法。
【背景技術】
[0002] 二氫香豆素類物質是一類具有重要生物活性的物質，其廣泛存在于自然界，蛇床 子、白芷、獨活、前胡等傳統中藥中的主要藥物成分都是香豆素類物質；另外，二氫香豆素類 物質還廣泛作為有機及藥物合成中的原料及中間體；因此，合成具有二氫香豆素類骨架結 構的化合物受到廣大化學工作者的關注，相繼合成了很多二氫香豆素衍生物并對該類化合 物的生物活性進行了評價，結果表明含二氫香豆素骨架的化合物顯示了優異的抗菌、抗凝 血、抗癌、抗HIV、抗炎等活性；研宄還發現，這些具有生物活性的二氫香豆素衍生物大多為 具有手性中心的手性化合物，因此，不對稱合成手性二氫香豆素衍生物具有非常深遠的意 義，已成為當前國內外研宄的熱點之一。
[0003] 文獻報道的手性二氫香豆素的手性中心大都在C-4位置，對于手性中心在C-3位 置的手性二氫香豆素衍生物的合成，文獻報道的較少；而對于采用手性卡賓為催化劑，以 1-咪唑基取代乙酮和羥基保護的鄰溴甲基酚為原料一步不對稱合成手性中心在C-3位置 的二氫香豆素衍生物還未見文獻報道。
【發明內容】
[0004] 本發明提供一種有效的不對稱合成二氫香豆素衍生物的方法，該方法得到的二氫 香豆素衍生物的手性中心在C-3位置。
[0005] 本發明的技術方案概述如下：
[0006] 將式（II)化合物1-咪唑基取代乙酮和式（III)化合物羥基保護的鄰溴甲基酚 在有機溶劑中，手性卡賓催化劑和堿作用下反應一定時間，后處理后即制得光學純的式（I) 化合物手性二氫香豆素衍生物。
[0007] 合成路線為：
[0008] 所述反應物和產物中，R1為氫、C C 6的烷基、鹵素 、C C 4的鹵代烷基、C C 6 的烷氧基、硝基等；馬為C 3~C 6的烷基、C 3~C 7的環烷基、C C 6的芳烷基、芳基等。
[0009] 所述的催化劑為二氫吡咯并三氮唑四氟硼酸卡賓鹽，催化劑的結構為：
其中，R3、R4和R 5為C廣C 4的烷基、C廣C 4的鹵代烷基、C C 4的烷氧基、鹵素等。
[0010] 該催化劑催化效率高，其用量僅為式（II)化合物物質的量的5~10%即可。
[0011] 所述的堿為堿金屬的醋酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽及有機胺等，且其與式（II)化合 物的摩爾比為1. 2~2. 5 : 1。
[0012] 所述的溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、有機醚 等常用的有機溶劑。
[0013] 通過該方法能合成系列手性中心在C-3位置的手性二氫香豆素，豐富了手性二氫 香豆素的種類，為具有生物活性的手性二氫香豆素衍生物的合成提供了一種高效和立體選 擇性高的不對稱合成方法。
【具體實施方式】
[0014] 下面結合具體實施例，進一步說明本發明；應理解，這些實施例僅用于說明本發明 而不用于限制本發明的范圍。
[0015] 實施例中所用的原料或試劑除特別說明之外，均為分析純。
[0016] 實施例1 R-6-甲基-3-苯基-3，4-二氫香豆素的合成
[0017] 反應式為：
[0018] 在氮氣保護下，將5mmol式（II)化合物和6mmol式（III)化合物、7. 5mmol醋酸 鉀、0. 35_〇1卡賓鹽催化劑加入嚴格干燥的反應瓶中，然后將絕對無水的5mL環戊基甲醚 注入反應瓶中，密封瓶塞，在0~5°C下攪拌反應18h，停止反應，過濾，減壓蒸去溶劑，得粗 產物，粗產物通過硅膠柱分離提純，得白色固體，收率86 %。
[0019] 將微量上述制得的化合物溶解在異丙醇-己烷（1 :8)溶劑中，采用手性液相色譜 OD-H 柱層析，測得 ee 值為 84% JH NMR(400Hz，ppm) :7· 04-7. 39 (m，8H，ArH)，3. 96 (t，J = 7. 6Hz，1H，CH)，3· 18 (d，J = 7. 0Hz，2H，CH2)，2· 39 (s，3H，CH3)。
[0020] 實施例2 R-6-氯-3-(對甲基苯基）-3，4-二氫香豆素的合成
[0021] 反應式為：
__ C
[0022] 在氮氣保護下，將5mmol式（II)化合物和6mmol式（III)化合物、7. 5mmol K2C03、 0. 30mmol催化劑加入嚴格干燥的反應瓶中，然后將絕對無水的5mL -氯乙烷注入反應瓶 中，密封瓶塞，在0~5°C下攪拌反應16h，停止反應，過濾，減壓蒸去溶劑，得粗產物，粗產物 通過硅膠柱分離提純，得白色固體，收率82%。
[0023] 將微量上述制得的化合物溶解在異丙醇-己烷（1 : 8)溶劑中，采用手性液相色 譜 OD-H 柱層析，測得 ee 值為 89% JH NMR(400Hz，ppm) :6· 93-7. 15 (m，7H，ArH)，4. 02 (t，J =7. 8Hz，1H，CH)，3· 21 (d，J = 6. 9Hz，2H，CH2)，2· 37 (s，3H，CH3)。
【主權項】
1. 一種不對稱合成手性二氫香豆素衍生物的方法，其特征在于該合成方法的反應式 為：所述反應式中，R1為氛、C C 6的烷基、鹵素 、C C 4的鹵代烷基、C C 6的烷氧基、 硝基；馬為C 3~C 6的烷基、C 3~C 7的環烷基、C C 6的芳烷基、芳基。2. 根據權利要求1所述的一種不對稱合成手性二氫香豆素衍生物的方法，其特征在 于：所述的催化劑為二氫吡咯并三氮唑四氟硼酸卡賓鹽，催化劑的結構為：所述結構式中，R3、&和R 5為C C 4的烷基、C C 4的鹵代烷基、C C 4的烷氧基、 鹵素。其用量為式（Π )化合物物質的量的5~10%。3. 根據權利要求1所述的一種不對稱合成手性二氫香豆素衍生物的方法，其特征在 于：所述的堿為堿金屬的醋酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽、有機胺，且其與式（II)化合物的摩爾 比為1. 2~2. 5 : 1。4. 根據權利要求1所述的一種不對稱合成手性二氫香豆素衍生物的方法，其特征在 于：所述的溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、有機醚。
【專利摘要】本發明公開了一種不對稱合成手性二氫香豆素衍生物的方法，該合成方法的反應式為：所述反應式中，R1為芳環上的基團；R2為手性碳上的基團；催化劑為二氫吡咯并三氮唑四氟硼酸卡賓鹽，堿為堿金屬的醋酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、有機胺。該方法豐富了手性二氫香豆素類化合物的種類，為合成手性中心在C-3位置的手性二氫香豆素衍生物提供了一種新的高效和立體選擇性高的方法。
【IPC分類】C07D311/14
【公開號】CN104892557
【申請號】CN201510161749
【發明人】程青芳, 王啟發, 靳宏志
【申請人】淮海工學院
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2015年3月31日