一種咪唑類新化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種具有抑制腫瘤細胞生長的新化合物。
【背景技術】
[0002] 腫瘤是危害人類健康的嚴重疾病，腫瘤的防治工作一直是醫藥研宄領域的重點。 目前，由于工業發展中帶來的環境污染等問題，人類的生存環境質量不斷下降，造成腫瘤疾 病的發病率與致死率不斷上升。放療、化療是目前治療腫瘤的主要手段。但化療、放療在抑 制了癌細胞發育的同時也抑制了正常細胞的發育，降低了機體免疫力，導致新的并發癥。治 療腫瘤疾病的特效藥并不能令人滿意，目前臨床所用細胞毒性藥物選擇性不高，導致對正 常細胞的惡性殺傷，限制了其應用。因此，尋找新的、無創傷、無細胞毒作用的抗腫瘤藥物成 為國際醫藥領域的重要方向。
[0003] 本發明涉及一種新化合物，經過體外、體內抗腫瘤實驗證明具有較好的活性。
[0004] 發明公開
[0005] 本發明提供了一種抗腫瘤化合物，是一種新的化合物及其鹽，具體為式（I)化合 物或其藥學上可接受的鹽：
[0006]
[0007] 以及上述化合物與堿金屬或有機堿反應所得的鹽，優選鈉鹽。
[0008] 我們所合成的系列化合物可以通過下面的反應路線取得。
[0009]
[0010] 將上述化合物la、lb、lc的鈉鹽形式5a、5b、5c進行體外抑瘤試驗，發現對于黑色 素瘤B16的抑制作用Ic的鈉鹽5c最優，作用強弱依次為：5c > 5b > 5a。 具體實施例：
[0011] 實施例1 :系列化合物的制備：
[0012] 1&、113、1(：及其鈉鹽5&、513、5(3依照下式獲得 ：
[0013] O
?
[0014] (1)化合物3的合成：
[0015] 準確稱取32. 4克甲醇鈉加入到100.0 mLDMF中，在室溫下攪拌反應10分鐘，反應 液冷卻至5-10°C，緩慢滴加67. 0克對甲基苯乙酮，用時30分鐘，滴加完畢后繼續反應30 分鐘。將76. 8克三氟乙酸甲酯溶于IOOmL的DMF中，緩慢滴加到上述反應液中，用時30分 鐘，滴加完畢后在室溫下繼續反應1小時，停止反應，向反應液中加入300mL冰水，用37%的 鹽酸調節pH = 3-5,充分攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用蒸餾水洗滌（200mL X 3)，真空干燥得到 101. 8 克淡黃色的化合物 3,產率為 87. 7%。HNMR(400Hz，DMS0) :7. 74-7. 72(d，J = 4. 4Hz， 2Η)，7·18-7·16 (d，J = 4·4Ηζ，2Η)，3.71 (s，2H)，2.35 (s，3H) ;MS(m/z) :231. 3。
[0016] (2)化合物4的合成：
[0017] 準確稱取89. 4克4-(氨基磺酰基）苯肼和30. 0mL37 %的鹽酸加入到200.0 mL的 DMF中，攪拌反應30分鐘，向反應液中加入100克化合物3,60°C下攪拌反應2小時，停止反 應，反應液冷卻至室溫，向反應液中加入500mL蒸餾水，充分攪拌1小時，抽濾，濾餅用蒸餾 水洗滌（200mL X 3)，真空干燥后得到149. 8克化合物4,產率為90. 3 %。HNMR (400Hz，DMSO): 7. 92-7. 90 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 50-7. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 37-7. 35 (d，J = 4. 4Hz，2H)， 7.18-7.16(d，J = 4.4Hz，2H)，6.55(s，2H)，2.35(s，3H) ;MS(m/z) :382.3。
[0018] (3)化合物5a、5b、5c的合成：
[0019] 準確稱取38. I克化合物4和15. 0克三乙胺加入到200.0 mL的DCM中，攪拌反應 30分鐘，向反應液中滴加11. 0克丙酰氯，10分鐘內滴加完畢，升溫至60°C下攪拌反應2小 時，停止反應，反應液冷卻至室溫，向反應液中加入500mL蒸餾水，充分攪拌1小時，靜置分 層，分出有機層，水層用DCM萃取（100mLX3)，合并有機相，用蒸餾水洗滌（200mLX3)，減 壓蒸餾除去溶劑得到35. 6克化合物5a，產率為81. 3%。HNMR(400Hz，DMSO) :8. 00 (s，1H)， 7. 92-7. 90 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 50-7. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 37-7. 35 (d，J = 4. 4Hz，2H)， 7. 18-7. 16 (d，J = 4. 4Hz，2H)，6. 55 (s，2H)，2. 35 (s，3H)，2. 24-2. 20 (m，2H)，I. 14 (t，J = 3.6Hz，3H) ;MS(m/z) :438.3。
[0020] 重復上述的反應步驟，得到36. 4克化合物5b，產率為80. 3lHNMR(400Hz，DMS0): 8. 00 (s，1H)，7. 92-7. 90 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 50-7. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 37-7. 35 (d，J =4. 4Hz，2H)，7. 18-7. 16(d，J = 4. 4Hz，2H)，6. 55(s，2H)，2. 35(s，3H)，2. 19-2. 17(m，2H)， 1.63-1.61(m，2H)，0.96(t，J = 3.2Hz，3H) ;MS(m/z) :453.3。
[0021] 重復上述的反應步驟，得到33. 8克化合物5c，產率為74. 9%dNMR(400Hz，DMS0): 8. 00 (s，1H)，7. 92-7. 90 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 50-7. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 37-7. 35 (d，J =4. 4Hz，2H)，7. 18-7. 16(d，J = 4. 4Hz，2H)，6. 55(s，2H)，2. 35(s，3H)，I. 19-1. 17(m，1H)， 0· 71-0. 68 (m，2H)，0.56-0. 52 (m，2H) ;MS(m/z) :451. 3。
[0022] (4)化合物la、lb、lc的合成：
[0023] 準確稱取30. 0克化合物5a加入到100.0 mL的乙醇中，室溫下攪拌30分鐘。將 2. 9克氫氧化鈉溶于50.0 mL乙醇中，滴加到上述反應液中，10分鐘內滴加完畢，室溫下攪 拌反應2小時，停止反應，向反應液中緩慢滴加300mL乙醚，這時有大量的沉淀析出，充分 攪拌1小時，抽濾，濾餅用乙醚洗滌（50.0 mLX 3)，真空干燥后得到25. 3克化合物la，產率 為 80. 3%。HNMR(400Hz，DMSO) :7. 92-7. 90(d，J = 4· 8Ηζ，2Η)，7· 50-7. 48(d，J = 4. 8Hz， 2H)，7· 37-7. 35(d，J = 4· 4Ηζ，2Η)，7· 18-7. 16(d，J = 4· 4Hz，2H)，6· 55(s，2H)，2· 35(s，3H)， 2.24-2.20(m，2H)，1.14(t，J = 3.6Hz，3H) ;MS(m/z) :460.4。
[0024] 重復上述的反應步驟，得到24. 2克化合物lb，產率為77. HHNMR(400Hz，DMS0): 7. 92-7. 90 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 50-7. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 37-7. 35 (d，J = 4. 4Hz，2H)， 7. 18-7. 16(d，J = 4.4Hz，2H)，6.55(s，2H)，2.35(s，3H)，2. 19-2. 17(m，2H)，1.63-1.61(m， 2H)，0.96(t，J = 3.2Hz，3H) ;MS(m/z) :474.3。
[0025] 重復上述的反應步驟，得到23. 7克化合物lc，產率為75. 4lHNMR(400Hz，DMS0): 7. 92-7. 90 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 50-7. 48 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 37-7. 35 (d，J = 4. 4Hz，2H)， 7. 18-7. 16(d，J = 4. 4Hz，2H)，6. 55(s，2H)，2. 35(s，3H)，I. 19-1. 17(m，1H)，0· 71-0. 68(m， 2H)，0.56-0. 52 (m，2H) ;MS(m/z) :472. 6。
[0026] 實施例2 :B16黑色素瘤抑制作用比較：
[0027] B16黑色素瘤于C57BL/6小鼠腋下皮下接種傳代保存。選擇腫瘤生長良好、無壞死 或液化的腋下傳代保存的B16黑色素瘤荷瘤小鼠，脫頸椎處死小鼠，75%酒精浸泡消毒后， 無菌取瘤組織，加入5倍體積（W/V)的注射用生理鹽水，用組織勻漿器制研磨成勻漿，以滅 菌的200目不銹鋼篩網過濾得瘤細胞懸液。同上接種于C57BL/6小鼠腋窩皮下，常規飼養。
[0028] 分組和給藥：荷瘤小鼠50只，按體重隨機分為5組，每組10只，分別為模型組、環 磷酰胺組、5a、5b、5c組，劑量均為60mg/kg(5a、5b、5c分別為la、lb、lc的鈉鹽），采用生理 鹽水配制成3mg/ml溶液。各組小鼠按表3所示劑量和方式給藥，環磷酰胺組于荷瘤第二 天僅腹腔給予一次環磷酰胺，實驗組的各組均每日尾靜脈給藥1次，連續10天。給藥體積 20ml/kg體重。末次給藥后24小時，脫頸椎處死小鼠，稱體重，剝取瘤組織稱重，計算抑瘤
率。
[0029]
[0030] 結果以i±SD表示，以t檢驗進行組間統計學差異比較。
[0031] 結果顯示，三個實驗組連續靜脈注射10天，均對小鼠移植性腫瘤B16黑色素瘤的 生長具有抑制作用，化合物5c組最優，依次為5c > 5b > 5a。
[0032] 表2Z0NK002對小鼠 B16黑色素瘤生長的抑制作用
[0033]
[0034] 與模型組比較：*，P < 0· 05 Λ P < 0· 01。
【主權項】
1. 如式（I)所示結構的化合物：2. 根據權利要求1所述化合物，與堿金屬、有機堿反應得到的鹽。3. 根據權利要求2中所述化合物的鹽為鈉鹽。4. 權利要求1、2、3所述化合物在制備治療腫瘤藥物中的用途。
【專利摘要】本發明涉及一種咪唑類新化合物(式I所示)及其鹽，實驗證明可以抑制腫瘤細胞的生長，用于制備抗腫瘤藥物。
【IPC分類】A61P35/00, A61K31/415, C07D231/12
【公開號】CN104892514
【申請號】CN201510259338
【發明人】陳秀蘭
【申請人】廣州諾威生物技術有限公司
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2015年5月19日