苯海拉明的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種苯海拉明的制備方法，屬于化學合成領域。
【背景技術】
[0002] 苯海拉明是合成抗組胺藥暈海寧、鹽酸苯海拉明和檸檬酸苯海拉明（枸椽酸苯海 拉明）關鍵醫藥中間體，國內外市場需求量大，具有良好的市場前景。
[0003] 目前已報道的苯海拉明的合成路線較少，主要采用以下三條合成路線來合成：
[0004] (1)以二苯基氯甲烷或者二苯基溴甲烷為原料，與二甲氨基乙醇進行親核取代反 應制備苯海拉明。該反應過程中會發生二甲氨基位置的季銨鹽化，造成純化過程復雜，產品 收率低。
[0005] (2)以二苯甲醇原料，先和2-氯乙醇進行醚化，再和二甲胺反應制備苯海拉明。
[0006] (3)以二苯甲醇原料，先和對甲苯磺酸進行分子間醚化生成二苯甲醚，再與二甲氨 基乙醇進行醚交換反應制備苯海拉明。該工藝中用到大量的對甲苯磺酸且不能循環利用， 造成生產成本比較高。
[0007] 因此，需要繼續開發產品收率高、純度好、制備工藝簡單和成本低的工藝路線。
【發明內容】
[0008] 有鑒于此，本發明的目的在于提供一種制備工藝簡便、反應條件溫和、成本低、產 品得率高和純度高的苯海拉明的制備方法，以克服現有技術中存在的上述缺陷。
[0009] 本發明提供一種苯海拉明的無溶劑制備方法，該方法包括：二苯甲醇和二甲氨基 乙醇為原料，在二丁基氧化錫和離子液化合物存在下，二苯甲醇和二甲氨基乙醇進行分子 間脫水反應，得到苯海拉明。反應式如下：
[0010]
[0011] 下面，具體地說明本發明的制備方法。
[0012] 在本發明中，所述離子液化合物（下文簡稱ILs)為選自如下結構式表示的離子液 化合物之中：
[0013]
[0014] 在所述結構式A和B中，R為C1-C 8的烷基，X為Cl或Br。在本發明中，所述離 子液化合物優選為如下化合物，其中R優選為C2~C 5的烷基，最優選為乙基或丙基基；X為 Cl或Br，優選為Br。該離子液化合物具體的實例可以為溴化N-正丙基吡啶、溴化N-乙基 吡啶、溴化1-甲基-3-正丙基基咪唑鹽或溴化1-甲基-3-正丁基咪唑鹽。
[0015] 在本發明的制備方法中，在二苯甲醇和二甲氨基乙醇的脫水反應中，二丁基氧化 錫與二苯甲醇的摩爾比為I : 1~1 : 10,優選為1 : 1.2~1 : 5,最優選為1 : 1.5; 二丁基氧化錫的用量為二苯甲醇的〇. 5~15%，優選為3~10%，最優選為8%，按重量計； 所述離子液化合物的用量為使得該離子液化合物用量為二苯甲醇用量的〇. 2~10%，最優 選為3%，按重量計。
[0016] 在二苯甲醇和二甲氨基乙醇的脫水反應中，在二丁基氧化錫和離子液化合物存在 下，回流溫度下攪拌反應8~20h;采用氣相色譜檢測反應進程；當二苯甲醇反應完畢后，先 低溫減壓蒸餾蒸除多余的二甲氨基乙醇（沸點134°C )，再升高溫度減壓蒸餾得產品苯海拉 明（163-167°C，0.4Kpa)。
[0017] 有益效果
[0018] 本發明具有如下優點：
[0019] (1)在本發明以二苯甲醇和二甲氨基乙醇為原料，在二丁基氧化錫和離子液化合 物存在下，二苯甲醇和二甲氨基乙醇進行分子間脫水反應，得到苯海拉明。由于為無溶劑反 應且二丁基氧化錫和離子液可以循環利用（循環使用10次以上，收率基本保持不變），該工 藝具有無污染和產率高的特點。
[0020] (2)本發明的苯海拉明的制備方法，該技術路線具有路線短、操作簡便、無污染，脫 水劑和催化劑可以循環使用，易于工業化生產的特點，是一種非常經濟、簡便的制備苯海拉 明的方法。
[0021] (3)本發明的產品收率高，可以達到95 %以上，且純度可以達到99 %以上，可以滿 足作為藥物中間體對純度的要求。
【具體實施方式】
[0022] 下面通過實施例對本發明作進一步更詳細的描述，但本發明并不局限于這些實施 例。
[0023] 實施例1
[0024] 在250mL單口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇26. 7克 (0. 3mol)、2. 9克（占二苯甲醇質量的8% )二丁基氧化錫和離子液溴化N-正丙基吡啶I. 1 克（占二苯甲醇質量的3%)，該反應混合物在攪拌回流中反應。反應采用氣相色譜檢測反 應進行程度。在反應IOh后，反應完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲氨基乙醇（可以回收 再利用），再升高溫度進行減壓蒸餾得得到苯海拉明49. 0克，產率96. 0%，氣相分析純度 99. 5%〇
[0025] 實施例2
[0026] 在250mL單口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇26. 7克 (0. 3mol)、1. 1克（占二苯甲醇質量的3% )二丁基氧化錫和離子液溴化N-正丙基吡啶I. 1 克（占二苯甲醇質量的3%)，該反應混合物在攪拌回流中反應。反應采用氣相色譜檢測反 應進行程度。在反應20h后，反應完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲氨基乙醇（可以回收 再利用），再升高溫度進行減壓蒸餾得得到苯海拉明48. 6克，產率95. 1 %，氣相分析純度 99. 0%〇
[0027] 實施例3
[0028] 在250mL單口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇35. 6克 (0· 4mol)、3· 68克（占二苯甲醇質量的10% )二丁基氧化錫和離子液溴化1-甲基-3-乙 基咪唑鹽1. 8克（占二苯甲醇質量的5% )，該反應混合物在攪拌回流中反應。反應采用氣 相色譜檢測反應進行程度。在反應8h后，反應完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲氨基乙醇 (可以回收再利用），再升高溫度進行減壓蒸餾得得到苯海拉明49. 5克，產率97. 0%，氣相 分析純度99. 6%。
[0029] 實施例4
[0030] 在250mL單口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇35. 6克 (0· 4mol)、3· 68克（占二苯甲醇質量的10% )二丁基氧化錫和離子液氯化1-甲基-3-乙 基咪唑鹽1. 8克（占二苯甲醇質量的5% )，該反應混合物在攪拌回流中反應。反應采用氣 相色譜檢測反應進行程度。在反應15h后，反應完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲氨基乙醇 (可以回收再利用），再升高溫度進行減壓蒸餾得得到苯海拉明49. 3克，產率96. 5%，氣相 分析純度99. 2%。
[0031] 實施例5
[0032] 在250mL單口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇53. 4克 (0. 6mol)、2. 6克（占二苯甲醇質量的7% )二丁基氧化錫和離子液溴化1-甲基-3-正丙 基咪唑鹽1. 8克（占二苯甲醇質量的5% )，該反應混合物在攪拌回流中反應。反應采用氣 相色譜檢測反應進行程度。在反應8h后，反應完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲氨基乙醇 (可以回收再利用），再升高溫度進行減壓蒸餾得得到苯海拉明50. 0克，產率98. 0%，氣相 分析純度99. 5%。
[0033] 實施例6
[0034] 實施例5最后減壓蒸餾的剩余的二丁基氧化錫和離子液中，加入36. 8克（0. 2mol) 二苯甲醇和二甲氨基乙醇26. 7克（0. 3mol)，該反應混合物在攪拌回流中反應。反應采用氣 相色譜檢測反應進行程度。在反應IOh后，反應完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲氨基乙醇 (可以回收再利用），再升高溫度進行減壓蒸餾得得到苯海拉明49. 5克，產率97. 0%，氣相 分析純度99. 5%。
【主權項】
1. 一種苯海拉明的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟，以二苯甲醇和二甲氨 基乙醇為原料，在二丁基氧化錫和離子液化合物存在下，二苯甲醇和二甲氨基乙醇進行分 子間脫水反應，得到苯海拉明，反應式如下，其中ILs為離子液化合物，2. 根據權利要求1所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于所述離子液化合物為選自 如下結構式表示的離子液化合物之中：在所述結構式A和B中，R為Ci~C 8的烷基，X為Cl或Br。3. 根據權利要求2所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于其中R優選為C 2~C 5的 烷基，最優選為乙基或丙基基；X為優選為Br。4. 根據權利要求3所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于該離子液化合物為溴化 N-正丙基吡啶、溴化N-乙基吡啶、溴化1-甲基-3-正丙基基咪唑鹽或溴化1-甲基-3-正 丁基咪唑鹽。5. 根據權利要求1-4任一項所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于二丁基氧化錫與 二苯甲醇的摩爾比為I : 1~1 : 10,優選為1 : 1.2~1 : 5,最優選為1 : 1.5。6. 根據權利要求1-4任一項所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于，按重量計；二丁 基氧化錫的用量為二苯甲醇的〇. 5~15%，優選為3~10%，最優選為8%。7. 根據權利要求1-4任一項所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于，按重量計，所述 離子液化合物的用量為二苯甲醇用量的0. 2~10%，最優選為3%。8. 根據權利要求1-4任一項所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于，在二苯甲醇和 二甲氨基乙醇的脫水反應中，在二丁基氧化錫和離子液化合物存在下，回流溫度下攪拌反 應8~20h ;采用氣相色譜檢測反應進程；當二苯甲醇反應完畢后，先低溫減壓蒸餾蒸除多 余的二甲氨基乙醇，再升高溫度減壓蒸餾得產品苯海拉明。9. 根據權利要求1-4任一項所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于，在250mL單 口瓶中加入36. 8克（0· 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇53. 4克（0· 6mol)、2· 6克二丁基氧 化錫和離子液溴化1-甲基-3-正丙基咪唑鹽1. 8克，該反應混合物在攪拌回流中反應，反 應采用氣相色譜檢測反應進行程度，在反應8h后，反應完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲 氨基乙醇，再升高溫度進行減壓蒸餾得得到苯海拉明50. 0克，產率98. 0%，氣相分析純度 99. 5%〇10. 根據權利要求1-4任一項所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于，在250mL單 口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇35. 6克（0. 4mol)、3. 68克二丁基 氧化錫和離子液溴化1-甲基-3-乙基咪唑鹽1. 8克，該反應混合物在攪拌回流中反應，反 應采用氣相色譜檢測反應進行程度，在反應8h后，反應完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲 氨基乙醇，再升高溫度進行減壓蒸餾得得到苯海拉明49. 5克，產率97. 0%，氣相分析純度 99. 6%〇
【專利摘要】本發明涉及一種苯海拉明的制備方法，以二苯甲醇和二甲氨基乙醇為原料，在二丁基氧化錫和離子液化合物存在下，二苯甲醇和二甲氨基乙醇進行分子間脫水反應，得到苯海拉明。該制備工藝簡便、反應條件溫和、成本低、產品得率高和純度高。
【IPC分類】C07C213/06, C07C217/10
【公開號】CN104892435
【申請號】CN201510161376
【發明人】宗乾收, 汪劍波, 宋熙熙, 邱觀音生, 包琳, 繆程平, 張洋
【申請人】嘉興學院
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2015年4月7日