間三氟甲基苯丙醇的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥中間體制備技術領域，具體涉及一種間三氟甲基苯丙醇的制備方 法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸西那卡塞是由美國NPS Pharmaceuticals公司研發的一種擬媽劑 (calcimimetics)。它能夠激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素（PTH)的分泌， 調節甲狀旁腺鈣受體的行為，通過增強受體對血流中鈣水平的敏感性，降低甲狀旁腺激素、 鈣、磷和鈣-磷復合物的水平。主要用于治療進行透析的慢性腎病（CKD)患者的繼發性甲 狀旁腺功能亢進癥以及甲狀旁腺癌患者的高鈣血癥。
[0003] 鹽酸西那卡塞的化學名稱為：（R) -N- (1-(萘-1-基）乙基）-3- (3-(三氟甲基）苯 基）丙-1-胺鹽酸鹽，結構式如下：
[0004] 間三氟甲基苯丙醇是制備鹽酸西那卡塞的一個重要中間體，采用其制備鹽酸西那 卡塞主要有兩種途徑：一種是先將間三氟甲基苯丙醇氧化成間三氟甲基苯丙醛，然后再與 (R)-萘-1-乙胺進行還原氨化得到鹽酸西那卡塞；另一種則是先將間三氟甲基苯丙醇制成 鹵代物或者磺酸酯，然后再與（R)-萘-1-乙胺進行烷基化反應得到鹽酸西那卡塞。
[0005] 對于間三氟甲基苯丙醇的制備，現有技術公開了以下幾種方法： (1)以間三氟甲基溴苯為原料，經Sonogashira偶聯反應(歐洲專利文獻EP0194764A1) 或者Heck偶聯反應（W02006125026A2)后，再經催化加氫等步驟制得。
[0006] 這類方法的不足在于：需要采用價格較高的催化劑，從而導致生產成本較高，不適 合工業化大生產。
[0007] (2)以間三氟甲基苯基鹵代甲烷為原料（中國專利文獻CN102219661A)，經格氏反 應后，再與環氧乙烷反應制得。該方法的不足在于：原料不易得到，格式反應處理不當則會 造成燃燒、爆炸，安全性較差，不適合工業化大生產。
[0008] (3)以間三氟甲基苯甲酸甲酯為原料（中國專利文獻CN102112423A)，先與乙酸甲 酯酯化得到β酮基酯，然后再選擇性氫化得到間三氟甲基苯丙酸甲酯，最后在氧化銅、氧 化鑭、氧化鋁、銅粉等混合催化劑的存在下催化加氫制得。該方法的不足在于：合成路線復 雜，選擇性氫化以及催化加氫條件均較為苛刻。
[0009] (4)以間三氟甲基苯丙酸為原料，經四氫鋁鋰還原（世界專利文獻 W02008058235A2)或者經硼烷還原（Bioorganic & Medicinal Chemistry，23 (13)， 3857-3863)制得。前一種方法由于四氫鋁鋰遇水、受潮或者不當的后處理都會容易引起燃 燒、爆炸，安全性極差，從而不適合工業化大生產。后一種方法由于硼烷的毒性大、易自燃的 特性，同樣不適合工業化大生產。
【發明內容】
[0010] 本發明的目的在于解決上述問題，提供一種安全性較高、適于工業化大生產的間 三氟甲基苯丙醇的制備方法。
[0011] 實現本發明目的的技術方案是：一種間三氟甲基苯丙醇的制備方法，它是在惰性 溶劑中，以硼氫化物為還原劑、路易斯酸為助催化劑，將間三氟甲基苯丙酸還原成間三氟甲 基苯丙醇。
[0012] 所述的還原反應溫度為0~40°C，優選20°C。
[0013] 所述的還原反應時間為1~6h，優選3h。
[0014] 所述的惰性溶劑為甲基叔丁基醚、異丙基醚、甲基四氫呋喃、四氫呋喃中的一種或 兩種。
[0015] 所述的硼氫化物與間三氟甲基苯丙酸的摩爾比為I : 1~3 : 1，優選2.5 : 1。
[0016] 所述的硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰或者硼氫化鋅。
[0017] 所述的硼氫化物優選為分批加入。
[0018] 所述的路易斯酸與間三氟甲基苯丙酸的摩爾比為I : 1~2 : 1，優選1 : 1。
[0019] 所述的路易斯酸為甲磺酸、濃硫酸、三氟乙酸、氯化鋅、三氯化鋁或者氯化鋯，為了 進一步提高反應收率，所述的路易斯酸優選為甲磺酸。
[0020] 本發明具有的積極效果：（1)本發明的方法反應條件溫和、操作簡單、后處理簡 單，尤其是安全性較高，從而適合工業化大生產。（2)本發明的方法選擇甲磺酸為路易斯時， 還具有更尚的收率。
【具體實施方式】
[0021] (實施例1) 本實施例的間三氟甲基苯丙醇的制備方法如下： 先在四口燒瓶中加入54. 5g的間三氟甲基苯丙酸（0. 25mol)和270mL的無水四氫呋喃， 冰水浴中降溫至2°C ±2°C ;然后攪拌下分批加入(溫度控制在KTC以下）23. Sg的硼氫化 鈉（0. 625mol )，加完繼續攪拌IOmin ;接著緩慢滴加(溫度控制在10°C以下)24. Og的甲磺酸 (0. 25mol)，約30min加完，最后緩慢升溫至室溫（20°C ±2°C)，反應3h，取樣中控消失結束 反應。
[0022] 反應結束后，滴加380mL水，攪拌30min，蒸去四氫呋喃，再加入190mL乙酸乙酯，攪 拌，分液，有機相（上層）用無水硫酸鈉干燥，濃縮，減壓蒸餾，得48. Sg無色油狀液體間三氟 甲基苯丙醇，收率為95. 1%，純度為99. 4% (HPLC)。
[0023] (實施例2~實施例4) 各實施例與實施例1基本相同，不同之處見表1。
[0024] 表 1
【主權項】
1. 一種間三氟甲基苯丙醇的制備方法，其特征在于：它是在惰性溶劑中，以硼氫化物 為還原劑、路易斯酸為助催化劑，將間三氟甲基苯丙酸還原成間三氟甲基苯丙醇。2. 根據權利要求1所述的間三氟甲基苯丙醇的制備方法，其特征在于：所述的還原反 應溫度為〇~40 °C。3. 根據權利要求1所述的間三氟甲基苯丙醇的制備方法，其特征在于：所述的還原反 應時間為1~6h。4. 根據權利要求1所述的間三氟甲基苯丙醇的制備方法，其特征在于：所述的惰性溶 劑為甲基叔丁基醚、異丙基醚、甲基四氫呋喃、四氫呋喃中的一種或兩種。5. 根據權利要求1所述的間三氟甲基苯丙醇的制備方法，其特征在于：所述的硼氫化 物與間三氟甲基苯丙酸的摩爾比為I: 1~3 : 1。6. 根據權利要求1所述的間三氟甲基苯丙醇的制備方法，其特征在于：所述的硼氫化 物為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰或者硼氫化鋅。7. 根據權利要求1所述的間三氟甲基苯丙醇的制備方法，其特征在于：所述的硼氫化 物為分批加入。8. 根據權利要求1所述的間三氟甲基苯丙醇的制備方法，其特征在于：所述的路易斯 酸與間三氟甲基苯丙酸的摩爾比為I: 1~2 : 1。9. 根據權利要求1至8之一所述的間三氟甲基苯丙醇的制備方法，其特征在于：所述 的路易斯酸為甲磺酸、濃硫酸、三氟乙酸、氯化鋅、三氯化鋁或者氯化鋯。10. 根據權利要求9所述的間三氟甲基苯丙醇的制備方法，其特征在于：所述的路易斯 酸為甲磺酸。
【專利摘要】本發明公開了一種間三氟甲基苯丙醇的制備方法，它是在惰性溶劑中，以硼氫化物為還原劑、路易斯酸為助催化劑，將間三氟甲基苯丙酸還原成間三氟甲基苯丙醇；所述的惰性溶劑為甲基叔丁基醚、異丙基醚、甲基四氫呋喃、四氫呋喃中的一種或兩種；所述的硼氫化物與間三氟甲基苯丙酸的摩爾比為1∶1～3∶1；所述的硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰或者硼氫化鋅；所述的路易斯酸與間三氟甲基苯丙酸的摩爾比為1∶1～2∶1；所述的路易斯酸為甲磺酸、濃硫酸、三氟乙酸、氯化鋅、三氯化鋁或者氯化鋯。本發明的方法反應條件溫和、操作簡單、后處理簡單，尤其是安全性較高，從而適合工業化大生產。
【IPC分類】C07C33/46, C07C29/147
【公開號】CN104892356
【申請號】CN201510231545
【發明人】胡錦平, 胡國宜, 鄭建龍, 李宏成, 王永成
【申請人】常州市陽光藥業有限公司
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2015年5月8日