5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑類化合物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學醫藥領域，特別是涉及一種5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑類 化合物及其應用。
【背景技術】
[0002] 腫瘤，尤其是惡性腫瘤，是嚴重威脅人類健康和生命安全的重大疾病。據統計，惡 性腫瘤在2012年造成了全球820萬人死亡；并且據預測，在未來20年中，全球每年癌癥病 例將由2012年的1400萬上升到2200萬（Globocan2012,IARC)。在中國，腫瘤同樣是最重 要的致死病因之一。因此，發現和尋找新的有效的抗腫瘤藥是當前全球重要的課題。
[0003] 微管抑制劑是重要的抗腫瘤藥物，其中包括了微管穩定劑與微管去穩定劑。微管 抑制劑藥物主要是由植物來源，如長春堿類似物與紫杉醇類似物。這些藥物都具有復雜的 化學結構，溶解度差，以及耐藥問題。開發新型的小分子微管抑制劑，有望解決現有藥物的 不足。
[0004] ErnestLacey等人發現（BiochemicalPharmacology，34, 7, 1073-1077;Biochemic alPharmacology，34, 19, 3603-3605)苯并咪唑類化合物具有較好抑制微管蛋白的活性以及 抑制相關腫瘤細胞的生長。
【發明內容】
[0005] 基于此，有必要提供一種抗腫瘤活性及溶解度好的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并 咪唑類化合物。
[0006] -種5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑類化合物，具有式（I)結構：
[0007]
【主權項】
1. 一種5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑類化合物，其特征在于，具有式（I )結構：
其中，Ar為萘基或苯基，所述苯基為任被0，1，2或3個任選自氟，氯，溴，碘，甲基，乙基， 異丙基，羥基，甲氧基，乙氧基，二氣甲基，氛基，炔基，苯環，節氧基取代基取代； R為甲基或乙基。
2. 根據權利要求1所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑類化合物，其特征在于，所 述Ar為苯基時，取代基不取代苯基的第2、6位。
3. 根據權利要求1或2所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑類化合物，其特征在 于，所述Ar為苯基，所述苯基為任被0，1，2或3個任選自氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，異丙基， 羥基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基，炔基，苯環，芐氧基取代基取代； 所述R為甲基。
4. 根據權利要求1或2所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑類化合物，其特征在 于，所述苯基為任選自氯，異丙基，羥基取代基取代。
5. 根據權利要求1所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑類化合物，其特征在于，所 述化合物選自： 1- (5-苯氧基-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5-苯氧基-IH-苯并咪唑-2) -3-乙基脲； 1- (5- (2-氯苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-氯苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (4-氯苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (2-甲氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-甲氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (4-甲氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3, 4-二甲氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； 1- (5- (3, 5-二甲氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3, 4, 5-三甲氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-氟苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (5-氟苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-溴苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-甲基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-三氟甲基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； 1- (5- (3-乙基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-異丙基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； 1- (5- (3-氰基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； 1- (5- (3-苯基聯苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； I- (5- (4-苯基聯苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； 1- (5- (3-乙炔基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5-(萘1-氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (4-羥基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； 1- (5- (4-乙氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (4-芐氧基基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲。
6. 權利要求1~5任意一項所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑類化合物或其藥 學上可接受的鹽在制備預防和治療腫瘤藥物中的應用。
7. 根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述的腫瘤包括肝癌、白血病、肺癌、宮頸 癌、結腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、肉瘤或胰腺癌。
8. -種治療預防和治療腫瘤藥物的組合物，其特征在于，其活性成分為權利要求1-4 所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽。
9. 權利要求1~5任意一項所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑類化合物或其藥 學上可接受的鹽在制備抑制微管蛋白聚合的抑制劑、有絲分裂抑制劑、化療、放療增敏劑、 誘導細胞凋亡誘導劑、阻滯細胞周期的阻滯劑中的應用。
【專利摘要】本發明公開了一種5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑類化合物及其應用，所述化合物具有式（Ⅰ）結構。本發明涉及的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑類化合物在體外能夠顯著抑制多種腫瘤細胞的增殖，對腫瘤細胞的微管形成與細胞周期G2/M期的阻滯呈現出劑量依賴性；同時為臨床治療腫瘤提供了新的藥物選擇。
【IPC分類】C07D235-30, A61P35-00, A61K31-4184, A61P35-02
【公開號】CN104876878
【申請號】CN201410069823
【發明人】丁克, 程輝敏, 李迎君, 談理, 王雪聰, 張章, 莊曉曦, 龍活尤
【申請人】中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2014年2月27日