一種博舒替尼的制備工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成路線設計領域，尤其涉及7-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧 基）-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基）-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（博舒替尼）的制備方法。
【背景技術】
[0002] 如結構式⑴的博舒替尼（Bosutinib)是由美國惠氏制藥公司（Wyeth Pharmaceuticals)研制的一種強效的蛋白激酶（Src/Abl)抑制劑，技能抑制多種人腫瘤細 胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化過程。
[0003] 目前，合成博舒替尼的主流方法是世界專利W02003/093241、W02004/075898、 W02002/44166、美國專利US99/0406573以及中國專利CN101012225A等報道的以苯胺衍生 物為起始原料，經過與（Z) -3-乙氧基-2-睛基-丙烯酸乙酯或乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯 進行縮合和環化反應，制得4-氧代-3-喹啉甲睛衍生物，再與三氯氧磷、三氯化磷或二氯亞 礬等氯化劑氯化生成4-氯-3-喹啉甲睛衍生物，氯代中間體與2,4-二氯-5-甲氧基苯胺 取代制備得到博舒替尼。此合成方法的反應經典，為合成博舒替尼的主流方法，但此法的環 合步驟需要反應時間較長，能源消耗較大，難以實現工業化生產。
[0004] (Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2000,10 :2477-2480；Journalof MedicinalChemistry，2001，44 :3969-3977)合成路線（如以下化學式所示），該合成路線 以3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯為原料，經1-溴丙烷保護羥基后硝化，再將硝基還原后 和N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反應得亞胺，然后通過關環、氨解后接入N-甲基哌嗪得到產 物。此路線羥基保護后脫異丙基，增加了反應路線，且關環時的溫度為_78°C，條件較為苛 亥IJ，收率較低。
[0005]
【主權項】
1. 一種博舒替尼（9)的制備方法，如化學式所示：
其特征在于按以下步驟制備： a. 4-(3-氯丙氧基）-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯（1)與N-甲基哌嗪（2)發生氨基 化反應得到4-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯（3)。 b. 4-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯（3)經還原得到 4-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯（4)。 c. 4-(3-(4-甲基哌嗪基）-1_丙氧基）-5_甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯（4)與異惡唑 (5)在堿性條件下反應關環得到7-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-4-酮-6-甲氧基喹 啉-3-甲腈（6)。 d. 7- (3- (4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-4-酮-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（6)經氯代反應 得到7-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（7)。 e. 7-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（7)與2,4-二 氯-5-甲氧基苯胺（8)反應得到7-(3-(4-甲基哌嗪基）-1-丙氧基）-4-(2,4-二氯-5-甲 氧基苯胺基）-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（9)。
2. 根據權利要求1所述博舒替尼的制備方法，其特征在于4-(3-氯丙氧基）-5-甲氧 基-2-硝基苯甲酸甲酯⑴與碘化鈉的摩爾比為1 : 1-1 : 3,以N-甲基哌嗪⑵為溶劑， 反應溫度為50-80°C。
3. 根據權利要求1所述博舒替尼的制備方法，其特征在于4-(3-(4-甲基哌嗪 基）-1_丙氧基）-5_甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯（3)與還原劑的摩爾比為1 : 1-1 : 2,反 應溫度為40-60°C，所用還原劑選自鐵粉、鋅粉或氫氣。
4. 根據權利要求1所述博舒替尼的制備方法，其特征在于4-(3-(4-甲基哌嗪 基）-1_丙氧基）-5_甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯⑷與異惡唑（5)的摩爾比為1 : 1-1 : 6， 反應溫度為25°C，所用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、C1-C3的醇鈉、C1-C3 的醇鉀或有機叔胺類化合物。
5. 根據權利要求1所述博舒替尼的制備方法，其特征在于7-(3-(4-甲基哌嗪 基）-1_丙氧基）-4_酮-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（6)與氯化試劑的摩爾比為1 : 1-1 : 6， 反應溫度為45-80°C，所用氯化試劑選自氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
6. 根據權利要求1所述博舒替尼的制備方法，其特征在于7-(3-(4-甲基哌嗪 基）-1-丙氧基）-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈（7)與2,4-二氯-5-甲氧基苯胺（8)的 摩爾比為1 : 1-1 : 4.反應溫度為45-80°C。
【專利摘要】本發明涉及一種博舒替尼的制備工藝，通過改進反應步驟，優化反應條件，從而減少副反應，提高產率。反應中所用原料價格便宜，可以節約成本。各步反應條件溫和，適合工業化生產。
【IPC分類】C07D215-54
【公開號】CN104876865
【申請號】CN201410068992
【發明人】肖濤, 田欣, 馮議, 王小明, 李松
【申請人】南京正榮醫藥化學有限公司
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2014年2月27日