一種高純度福司氟康唑制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種高純度福司氟康唑制備方法，此種制備方法簡單實用收率高，雜 質少尤其適合工業化生產。
【背景技術】
[0002] 氟康唑是一種三唑抗真菌藥，臨床主要用于治療深部由于念珠菌、隱球菌和其他 條件致病性酵母菌或真菌引起的感染。
[0003] 美國輝瑞公司上市的新一代抗真菌藥物，氟代三唑類廣譜抗真菌藥，抗菌譜和酮 康唑相似，長效，對深部感染真菌藥有效，抗真菌作用強，口服吸收良好。主要用于白色含 球，念珠球菌病和隱球菌病，對癌癥患者的口咽念珠菌感染也有效；其作用機理是抑制真菌 細胞膜必要成分麥角留醇合成酶，使麥角留醇合成受阻，破壞真菌細胞的完整性，從而影響 真菌的生長、繁殖。對白色念珠菌、須發癬菌、犬小豹子菌、絮狀表皮癬菌、鼠球孢子菌、莢膜 組織胞漿菌、新型隱球菌、煙曲霉菌等真菌有極強的抗菌作用。
[0004] 福司氟康唑為氟康唑的前體藥物，福司氟康唑在體內能代謝為氟康唑而發揮藥效 作用，其水溶性優于氟康唑，同等給藥量，福司氟康唑只需要很小體積，從而降低容量負荷。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種制備高純度福司氟康唑方法，此種制備方法簡單實用 收率高，雜質少尤其適合工業化生產。
[0006] 本發明的另一目的提供了一種制備福司氟康唑的中間體化合物（I)，結構式如 下：
【主權項】
1. 福司氟康唑的制備方法如下所述： 取氟康唑和縛酸劑溶解在二氯甲烷中，在-KTC~30°C慢慢滴加三氯化磷溶液，滴畢， 攪拌反應1小時，再降溫至20°C~_20°C，慢慢滴加水，_20°C~20°C攪拌水解反應5~120 分鐘，除去水層，有機層減壓蒸出溶劑，殘余物為氟康唑亞磷酸酯，然后將氟康唑亞磷酸酯 和堿溶解在水中，-20°C~20°C攪拌，慢慢加入氧化劑，加完后0°C~40°C攪拌反應2小時， 過濾，用酸調節反應液的PH至1~2左右，-KTC~KTC攪拌4小時，有大量固體析出，過 濾析出的固體得到福司氟康唑。
2. 根據權利要求1所述的氟康唑亞磷酸酯，其結構式如下：
3. 根據權利要求1、2所述的氟康唑亞磷酸酯，其包括氟康唑亞磷酸酯無水合物、氟康 唑亞磷酸酯0. 5~7個水合物。
4. 根據權利要求1所述的縛酸劑，包括1-甲基咪唑、IH-四唑、吡陡、4-二甲基氨基吡 啶、三乙胺、乙二胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉；其特征在于弱堿所用的 量為氟康唑摩爾量的1~5倍量，優選4倍量。
5. 根據權利要求1所述的二氯甲燒，其特征在于所用的量為氟康唑(w/v)的1到30倍 量，優選10倍量。
6. 根據權利要求1所述的三氯化磷，其特征在于所用的量為氟康唑摩爾比的1~1. 5 倍，優選1.2倍。
7. 根據權利要求1所述的水解所用的水，其特征在于所用的量為氟康唑摩爾比的2~ 50倍，優選10倍。
8. 根據權利要求1所述的堿，包括三乙胺、乙二胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀、乙酸鈉；其特征在于堿所用的量為氟康唑亞磷酸酯摩爾量的1~4倍量，優選2倍量。
9. 根據權利要求1所述氧化所用的水，其特征在于所用的量為氟康唑亞磷酸酯（w/v) 的1~10倍。
10. 根據權利要求1所述的氧化劑，包括高錳酸或其鹽、高氯酸或其鹽、高鐵酸或其鹽、 高硫酸或其鹽；其特征在于氧化劑所用的量為氟康唑亞磷酸酯摩爾量的1~2倍量，優選1 倍量。
11. 根據權利要求1所述的酸，其包括鹽酸、乙酸、硫酸、磷酸。
【專利摘要】本發明所使用的福司氟康唑的制備方法采用了兩步，第一步是用氟康唑和三氯化磷反應，其反應條件溫和、易控制，收率高；第二步是用強氧化劑氧化氟康唑亞磷酸酯，反應時間短，后處理簡，適合工業化生產。
【IPC分類】C07F9-6518
【公開號】CN104860992
【申請號】CN201410063937
【發明人】張起愿
【申請人】陜西合成藥業股份有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2014年2月25日