一種雙-(3r,4r)-1-芐基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二對甲基苯甲酰酒石酸鹽的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學制藥技術領域，尤其涉及一種JAK3激酶抑制劑托法替布的中間 體雙_(3R，4R)-1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺L-二對甲基苯甲酰酒石酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] 雙-(3R，4R) -1 -芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺L-二對甲基苯甲酰酒石酸鹽是 合成JAK3激酶抑制劑托法替布的重要中間體。托法替布（tofacitinib)是美國輝瑞 (Pfizer)公司開發的一類治療類風濕關節炎的口服藥物，與2012年11月經美國FDA批 準上市，商品名Xeljanz。該產品的制備國內外已有文獻報道，如文獻Organic Process Research&Development，2005,9, 51-56 和專利 WO 200829237 中提供了合成方法：
[0003]
【主權項】
1. 一種雙_(3R，4R)-1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺L-二對甲基苯甲酰酒石酸鹽的 合成方法，其特征在于，按以下步驟進行： (1) 3-氨基-4-甲基吡啶在氫化鈉的作用下與碳酸二甲酯縮合，反應結束后向反應液 中加水，蒸除有機溶劑，殘留物中再加入少量石油醚，冰浴攪拌，過濾，干燥即得4-甲基吡 啶-3-基氨基甲酸甲酯； (2) 4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸甲酯經Rh/C催化加氫制得4-甲基哌啶-3-基氨基甲 酸甲酯的乙酸鹽； (3) 4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯的乙酸鹽在非質子溶劑中，縛酸劑作用下，與溴芐 反應后成鹽酸鹽，可得到1-芐基-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽； (4) 1-芐基-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽溶于甲苯，經二氫雙（二甲氧乙氧 基）鋁酸鈉還原，得到順式-1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺，該粗產品不經純化，直接用 L-二對甲基苯甲酰酒石酸拆分，可得雙-(3R，4R) -1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺L-二對 甲基苯甲酰酒石酸鹽；
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2. 根據權利要求1所述的雙_(3R，4R)-1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺L-二對甲基 苯甲酰酒石酸鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中3-氨基-4-甲基吡啶和氫化鈉 的摩爾比為I :1. O~2. 0。
3. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中3-氨基-4-甲基吡 啶和氫化鈉的摩爾比為I :1. 0~1. 5。
4. 根據權利要求1所述的雙_(3R，4R)-1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺L-二對甲基 苯甲酰酒石酸鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)的投料溫度為-5~10°C，投料完 畢，反應溫度為25~40°C，反應時間為5~IOh。
5. 根據權利要求1所述的雙_(3R，4R)-1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺L-二對甲基 苯甲酰酒石酸鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)反應結束后，在快速攪拌下緩慢加 入到反應液體積的0. 2~I. 0倍的蒸餾水或者飽和食鹽水中，減壓蒸除四氫呋喃后，向其中 加入反應液體積0. 1~3. 0倍的石油醚，快速攪拌，過濾，干燥，得到4-甲基吡啶-3-基氨 基甲酸甲酯。
6. 根據權利要求1所述的雙_(3R，4R)-1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺L-二對甲基 苯甲酰酒石酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟（3)中縛酸劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀或三乙胺。
7. 根據權利要求1所述的雙_(3R，4R)-1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺L-二對甲基 苯甲酰酒石酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟（4)中1-芐基-4-甲基哌啶-3-基氨基甲 酸甲酯與二氫雙（二甲氧乙氧基）鋁酸鈉的摩爾比為I :1· 5~4. 0。
8. 根據權利要求1所述的雙_(3R，4R)-1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺L-二對甲基 苯甲酰酒石酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟（4)的投料溫度為-5~10°C，反應溫度為 15~40°C，反應時間為0. 5~3h。
9. 根據權利要求1所述的雙-(3R，4R) -1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺L-二對甲 基苯甲酰酒石酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟（4)反應結束后產物不成鹽，將粗產物II 直接溶于異丙醇中，加入I. 〇~I. 1倍當量的L-二對甲基苯甲酰酒石酸的水溶液，混合液 加熱至回流，緩慢滴加甲醇至反應液呈均相，降至室溫，靜置；所述的溶劑體積比為異丙醇： 甲醇：水=4~6 :1 :2~5。
【專利摘要】本發明涉及一種托法替布中間體雙-(3R,4R)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二對甲基苯甲酰酒石酸鹽的新型制備方法。此制備方法以3-氨基-4-甲基吡啶為起始原料，經過氫化鈉作用下N-甲氧羰基化反應，催化加氫反應、親核取代反應、紅鋁作用下酰胺還原反應和L-二對甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)手性拆分，最終制得目標化合物雙-(3R,4R)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二對甲基苯甲酰酒石酸鹽。此工藝將已有的工藝進一步改進，操作簡單，后處理容易，收率高，成本低。
【IPC分類】C07C69-78, C07D211-56
【公開號】CN104860872
【申請號】CN201510139871
【發明人】劉登科, 劉穎, 劉冰妮, 支爽, 王兵, 樊夢林
【申請人】天津藥物研究院有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年3月27日