一種依折麥布及其中間體的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，涉及一種新的依折麥布及其中間體的手性合成方法， 更具體地講，通過一種新的手性釕配合物催化的不對稱氫轉移反應合成依折麥布及其中間 體。
【背景技術】
[0002] 依折麥布是由先靈葆雅和默克公司聯合開發的第一個選擇性膽固醇吸收抑制劑 類降脂藥，2002年11月在德國首次上市，同期在美國上市，商品名益適純（Ezetrol)，與辛 伐他汀的復方制劑德至能（Vytorin)也于2004年7月經FDA批準上市。依折麥布相關藥 物市場前景廣闊，開發依折麥布有顯著的社會及經濟效益。
[0003] 迄今為止，文獻中報道了多條依折麥布的合成路線，這些合成路線中共同的關鍵 步驟是α-取代的對氟苯乙酮中間體的不對稱還原反應。其中最常見的手性還原反應如下 式所示：
[0004]
【主權項】
1. 一種依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，包括： 在Ru催化劑的作用下，酮原料與氫供體進行不對稱氫轉移反應，反應完全后經過后處 理得到所述的依折麥布及其中間體； 所述的Ru催化劑的結構如式（III)所示：
所述的酮原料的結構如式（II )所示：
所述的依折麥布及其中間體的結構如式（I )所示：
式（I )和（II )中，R為H、芐基、取代或者未取代的C1-C5烷基； 所述的Ci~C 5烷基上的取代基為鹵素或者苯基。
2. 根據權利要求1所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的Ru催 化劑的用量為所述酮原料的0. 2~0. 5mol%。
3. 根據權利要求1所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的R為H 或者Bn。
4. 根據權利要求1所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的氫供 體為甲酸-有機胺體系或者甲酸鹽-水體系。
5. 根據權利要求4所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的氫供 體為甲酸-三乙胺體系或甲酸鈉-水體系。
6. 根據權利要求5所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的氫供 體為甲酸鈉-水體系時，加入催化量的相轉移催化劑。
7. 根據權利要求1所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的不對 稱氫轉移反應的溫度為10~60°C。
8. 根據權利要求1所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的不對 稱氫轉移反應在溶劑中進行，所述的溶劑選自二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞 砜中的至少一種。
9. 根據權利要求1所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的后處 理包括在醇-水體系中進行重結晶。
10. 根據權利要求9所述的依折麥布及其中間體的合成方法，其特征在于，所述的醇為 甲醇、乙醇或異丙醇。
【專利摘要】本發明公開了一種依折麥布及其中間體的合成方法，包括：在Ru催化劑的作用下，酮原料與氫供體進行不對稱氫轉移反應，反應完全后經過后處理得到所述的依折麥布及其中間體，所述的Ru催化劑的結構如式(Ⅲ)所示。該合成方法采用了一種新的釕(Ⅱ)-吡啶基NNN配合物作為催化劑，催化活性優異。本合成方法反應條件溫和，安全環保，催化劑用量少，收率及產品的光學純度高，適合大規模工業化生產。
【IPC分類】C07D205-08
【公開號】CN104860862
【申請號】CN201510165655
【發明人】祝方猛, 趙勝賢, 馬向紅, 厲昆, 陳亮, 陳治, 金龍
【申請人】浙江普洛得邦制藥有限公司, 山東普洛得邦醫藥有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年4月9日