衍生物、合成及應用
【技術領域】
[0001] 本發明主要涉及一種基于氨基酸修飾的維生素 D2衍生物、合成及其應用，屬于醫 藥化學領域。
【背景技術】
[0002] 維生素 D2作為維生素 D類的一種重要的活性物質，其在人體內經血液輸送到肝 臟被25-位羥基化酶被代謝為25-羥基維生素 D3，進而在腎臟通過I α -位羥基化得到 I α，25-雙羥基維生素 D3，能夠調節鈣磷代謝，抑制癌細胞增殖、調節血壓和免疫系統等。麥 角固醇在紫外光作用下發生開環反應可以轉化成維生素 D2。如下，化合物a與化合物b中 的甾體的立體結構與維生素 D2具有高度的相似度，同樣的，化合物c的維生素 D 3結構與維 生素 D2片段（CD環和支鏈部分）結構相似。根據藥物設計的經典原理與方法中的相似性 原理和拼合原理，對維生素 D2結構進行修飾，以期望得到具有抗增殖活性的氨基酸修飾的 維生素 D2衍生物。而目前大量的關于維生素 D衍生物的合成研宄主要是以1 α，25 (OH) 2D3 為基本骨架對其側鏈的修飾改造，而對于直接以維生素 D2為原料合成氨基酸修飾的衍生物 并研宄其在抗癌活性方面的工作少之又少，而且以氨基酸取代維生素〇 2的A環的藥物合成 迄今未有報道過。
[0003]
【主權項】
1. 一種基于氨基酸修飾的維生素 D 2衍生物，其特征在于，其結構如式I或式II所示：
2. 如權利要求1所述的基于氨基酸修飾的維生素 D 2衍生物的合成方法，其特征在于， 包括如下步驟： 步驟1、化合物4的合成：將N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸溶于無水二氯甲烷中，加入DCC 和DMAP，室溫下攪拌均勻，加入化合物3,再在室溫下繼續攪拌反應約24小時以上，反應結 束后，經萃取、提純得到化合物4,其中，化合物3結構如下：
步驟2、目標化合物的合成：將化合物4溶于二氯甲烷中，加入TFA，室溫下攪拌3小時 以上，反應完全后，經萃取、提純得到目標化合物I，其中化合物4的結構如下：
3. 如權利要求2所述的基于氨基酸修飾的維生素 D 2衍生物的合成方法，其特征在于， 步驟1中，N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸與化合物3的摩爾比均為2 : I ;DCC或DMAP與化 合物3的摩爾比均為2 : 1。
4. 如權利要求2所述的基于氨基酸修飾的維生素 D 2衍生物的合成方法，其特征在于， 步驟2中，化合物4與三氟乙酸的摩爾比為1:30。
5. 如權利要求2所述的基于氨基酸修飾的維生素 D 2衍生物的合成方法，其特征在于， 步驟1和步驟2中，萃取采用乙酸乙酯，提純采用柱層析純化，柱層析純化采用的硅膠為 300-400目，所用洗脫液為石油醚：乙酸乙酯=10 : 1。
6. -種如權利要求1所述的基于氨基酸修飾的維生素 D 2衍生物的合成方法，其特征在 于，包括如下步驟： 步驟1、化合物6的合成：將N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸溶于無水二氯甲烷中，然后加 入DCC和DMAP，室溫下攪拌均勻，加入維生素 D2，然后室溫下繼續攪拌反應約24小時以上， 反應結束后，經萃取、提純得到化合物6 ; 步驟2、目標化合物的合成：將化合物6溶于二氯甲烷中，加入ZnBr2，室溫下攪拌6小 時以上，反應完全后，經萃取、提純得到目標化合物，其中，化合物6的結構如下：
〇
7. 如權利要求6所述的基于氨基酸修飾的維生素 D 2衍生物的合成方法，其特征在于， 步驟1中，N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸與維生素 D2的摩爾比均為2 : I ;DCC或DMAP與維 生素 D2的摩爾比均為2 : 1。
8. 如權利要求6所述的基于氨基酸修飾的維生素 D 2衍生物的合成方法，其特征在于， 步驟2中，化合物6與ZnBr2的摩爾比為1 : 15。
9. 如權利要求6所述的基于氨基酸修飾的維生素 D 2衍生物的合成方法，其特征在于， 步驟1和步驟2中，萃取采用乙酸乙酯，提純采用柱層析純化，柱層析純化采用的硅膠為 300-400目，所用洗脫液為石油醚：乙酸乙酯=10 : 1。
10. 如權利要求1、2或6任一所述的基于氨基酸修飾的維生素 D 2衍生物在抑制人體乳 腺癌細胞MCF-7上的應用。
【專利摘要】本發明公開了一種基于氨基酸修飾的維生素D2衍生物、合成方法和應用。本發明以維生素D2為原料，通過氧化還原反應制備了維生素D2片段醇，然后再分別以維生素D2及其片段醇為原料合成基于氨基酸修飾的維生素D2衍生物。本發明的合成原料易得、反應條件溫和，操作簡單，且產率較高，新合成的維生素D2衍生物對人體乳腺癌細胞MCF-7具有很好的抑制能力，具有潛在的藥用價值。
【IPC分類】C07C229-36, A61P35-00, C07C401-00, C07C227-20
【公開號】CN104860858
【申請號】CN201510208594
【發明人】方志杰, 戴煥然
【申請人】南京理工大學
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年4月28日