奧氮平半抗原的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本專利申請要求2012年8月21日提交的美國臨時專利申請序列號61/691，454的 優先權。前述相關美國專利申請的全部公開內容據此以引用方式并入本文用于所有目的。
技術領域
[0003] 本發明涉及用于確定在人生物體液中奧氮平的存在的免疫測定技術領域。
【背景技術】
[0004] 精神分裂癥是一種慢性衰竭性精神疾病，影響世界上大約0. 45-1 %的人群（van 0s，J. ;Kapur，S. "Schizophrenia"Lancet 2009,374,635-645)。治療的主要目標是為 了持續消除精神病性癥狀、減輕復發的風險和嚴重程度、以及改善患者的功能和總體生活 質量。雖然許多患有精神分裂癥的患者能夠利用可用的安定藥物實現癥狀穩定，但是對 日常服用的口服藥物的依從性不佳是復發的常見原因。探索不依從的后果的多項研宄 (Abdel-Baki, A. ;Ouellet_Plamondon， C. ；Malla, A. "Pharmacotherapy Challenges in Patients with First-Episode Psychosis" Journal of Affective Disorders 2012， 138, S3-S14)已經表明不按處方服用藥物的精神分裂癥患者具有較高的復發率、住院率 和自殺率、以及提高的死亡率。估計有40至75 %的精神分裂癥患者難以依從日常口服治 療方案（Lieberman，J. A. ；Stroup, T. S. ；McEvoy, J. P. ；Swartz, M. S. ；Rosenheck, R. A.； Perkins, D. 0. ；Keefe, R. S. E. ；Davis, S. M. ；Davis, C. E. ；Lebowitz, B. D. ；Severe, J.； Hsiao, J. K. "Effectiveness of Antipyschotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia" New England Journal of Medicine 2005, 353 (12)，1209-1223)。治療藥 物監測（TDM)是包括安定藥在內的藥物的血清或血漿濃度定量，用于治療監測及優化。此 類監測允許例如識別不依從他們的服藥方案的患者、未達到治療劑量的患者、在治療劑量 下非響應的患者、具有亞最佳耐藥性的患者、具有藥代動力學藥物-藥物相互作用的患者、 或具有導致血漿濃度不良的異常代謝的患者。患者吸收、分布、代謝、及排泄安定藥物的能 力存在相當大的個體差異。此類差異可能由并發癥、年齡、伴隨藥物或遺傳特性引起。不同 的藥物配方也能夠影響安定藥物的代謝。TDM允許進行劑量優化用于個體患者，改善治療和 功能結果。TDM還允許開處方的臨床醫生確保處方規定的劑量的依從性以及達到有效的血 清濃度。
[0005] 時至今日，用于測定安定藥物的血清或血漿濃度水平的方法涉及使用帶有UV或 質譜檢測的液相色譜（LC)，以及放射性免疫測定（參見例如Woestenborghs等人，1990，"0n the selectivity of some recently developed RIA' s''，Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis 20 :241_246。藥物和代謝物分析，包括抗感染劑（Analysis of Drugs and Metabolites，Including Anti-infective Agents) ;Heykants 等人，1994， "The Pharmacokinetics of Risperidone in Humans :A Summary''，J Clin Psychiatry 55/5, suppl : 13-17 ;Huang等人，1993，''Pharmacokinetics of the novel anti-psychotic agent risperidone and the prolactin response in healthy subjects''，Clin Pharmacol Ther 54:257-268)。放射性免疫測定檢測利培酮和帕潘立酮之一或二者。 Salamone等人在美國專利8, 088, 594中公開了一種用于利培酮的競爭性免疫測定，其利用 抗體檢測利培酮和帕潘立酮兩者，但是不檢測藥理學上非活性的代謝物。在競爭性免疫測 定中使用的抗體針對特定免疫原開發。ID Labs Inc. (London，Ontario,Canada)售賣一種 用于奧氮平的ELISA，奧氮平是另一種安定藥物，其也利用競爭性模式。使用說明指示該分 析設計用于篩選目的并旨在用于鑒定或研宄用途，并且具體地不旨在用于治療用途。使用 說明推薦所有陽性樣品應利用氣相色譜-質譜聯用分析儀（GC-MS)進行確認，并且指示使 用的抗體檢測奧氮平和氯氮平（參見ID Labs Inc./'Instructions For Use Data Sheet IDEL-F083"，版本日期為2011年8月8日）。這些方法中的一些，即HPLC和GC/MS，可能是 昂貴的和勞動密集型的，并且一般僅在具有適當設備的大型或專業實驗室中進行。
[0006] 存在對用于測定安定藥物水平的其它方法的需要，尤其是能夠在開處方的臨床醫 生辦公室中（其中對于個體患者的治療可以及時得多的方式進行相應的調整）以及在其它 缺乏LC或GC/MS設備或需要快速測試結果的醫療設施中進行的方法。
[0007] 奧氮平是：
[0008]
【主權項】
式I 其中：
1.式I的化合物：
CH2NH2、CH2NHC (O) (CH上CO2H、或 Z- (Y) P-G ; R1 為 H、
CH2NHC(O) (CH2) ^CO2H、或 Z-(Y)p-G ; R3為H、或W-(Y) p-G ;前提條件是R1、R2、R3中的兩個必須為H，并且另外的前提條件是 R1、R2和R 3不可同時全為H ; 其中： Z選自： _N(R4) -、-〇-、_S-、-烷基-、-烷氧基烷基-、-氛基烷基-、-硫代烷基-、-雜烷基-、-燒 基幾基_、
其中： W選自： -C (〇)-、-烷基-、-烷氧基烷基-、-氛基烷基-、-硫代烷基-、-雜烷基-、-雜烷基-、_烷基幾基_、_N (R4)
R4為H、烷基基團、環烷基基團、芳烷基基團或者取代或未取代的芳基基團； Y為有機間隔基團； G為能夠結合至載體的官能連接基團； P為〇、或1 ; m 為 1、2、3、4、或 5 ; η 為 1、2、3、4、或 5。
2.根據權利要求1所述的化合物： 其中：
CH2NH2' CH2NHC(O) (CH2) ^CO2H、或 Z-(Y)p-G ; R2為 Η、
、CH2NH2' CH2NHC (0) (CH2) ^CO2H、或 Z- (Y) P-G ; 前提條件是R1或R2必須為H，并且另外的前提條件是R 1和R2兩者不可同時為H ; R3Sh; 其中： Z選自： _N(R4) -、-〇-、_S-、-烷基-、-烷氧基烷基-、-氛基烷基-、-硫代烷基-、-雜烷基-、-燒 基幾基_、
R4為H、烷基基團、環烷基基團、芳烷基基團或者取代或未取代的芳基基團； Y為有機間隔基團； G為能夠結合至載體的官能連接基團； P為〇或1 ; m 為 1、2、3、4、或 5 ; η 為 1、2、3、4、或 5。
3. 根據權利要求2所述的化合物， 其中： R1 為 Η、或 CH2MHY)P-G ; R2為H、或CH 2MHY)P-G ;前提條件是R1或R2必須為H，并且另外的前提條件是R 1和R2兩者不可同時為H ; R3Sh; 其中： Y為有機間隔基團； G為能夠結合至載體的官能連接基團； P為1。
4. 根據權利要求2所述的化合物， 其中：
XH2NH2、或 CH2NHC (O) (CH2)mCO2H ;前提條件是 R1或 R2 必須為H，并且另外的前提條件是R1和R 2兩者不可同時為H ; R3Sh; m 為 1、2、3、4、或 5 ; η 為 1、2、3、4、或 5。
5. 根據權利要求2所述的化合物， 其中： R1 為 H . CH2NH2、或 CH2NHC (O) (CH2) ^CO2H ;
R2為 H .CH2NH2、或 CH2NHC(O) (CH2)mCO2H ;前提條件是 Rl 或 R2必須為 H，并且另外的前提條件是R1和R 2兩者不可同時為H ; R3Sh; m 為 1、2、3、4、或 5 ; η 為 1、2、3、4、或 5。
6.根據權利要求1所述的化合物，所述化合物選自：
7. 根據權利要求6所述的化合物，所述化合物是：
8. 根據權利要求6所述的化合物，所述化合物是：
9. 一種綴合物，所述綴合物為權利要求1所述的化合物與免疫原性載體的綴合物。
10. 根據權利要求9所述的綴合物，其中所述免疫原性載體是蛋白質。
11. 根據權利要求10所述的綴合物，其中所述蛋白質是鑰孔Μ,血藍蛋白、牛甲狀腺球 蛋白、或卵清蛋白。
12. -種綴合物，所述綴合物為權利要求2所述的化合物與免疫原性載體的綴合物。
13. -種綴合物，所述綴合物為權利要求3所述的化合物與免疫原性載體的綴合物。
14. 一種綴合物，所述綴合物為權利要求4所述的化合物與免疫原性載體的綴合物。
15. -種綴合物，所述綴合物為權利要求5所述的化合物與免疫原性載體的綴合物。
16. 根據權利要求9所述的綴合物，其中所述化合物是：
17. 根據權利要求9所述的綴合物，其中所述化合物是：
18. 根據權利要求9所述的綴合物，其中所述化合物是：
19. 根據權利要求9所述的綴合物，其中所述化合物是：
20. -種產物，所述產物通過使權利要求1所述的化合物與免疫原性載體接觸的方法 制備。
21. 根據權利要求20所述的產物，其中所述免疫原性載體是蛋白質。
22. 根據權利要求20所述的產物，其中所述蛋白質是鑰孔M血藍蛋白、牛甲狀腺球蛋 白、或卵清蛋白。
23. -種產物，所述產物通過使權利要求2所述的化合物與免疫原性載體接觸的方法 制備。
24. -種產物，所述產物通過使權利要求3所述的化合物與免疫原性載體接觸的方法 制備。
25. -種產物，所述產物通過使權利要求4所述的化合物與免疫原性載體接觸的方法 制備。
26. -種產物，所述產物通過使權利要求5所述的化合物與免疫原性載體接觸的方法 制備。
27. 根據權利要求20所述的產物，其中所述化合物是：
28. 根據權利要求20所述的產物，其中所述化合物是：
29. 根據權利要求20所述的產物，其中所述化合物是：
30. 根據權利要求20所述的產物，其中所述化合物是：
【專利摘要】本發明涉及式I的化合物，其中R1、R2、和R3在說明書中定義，用于合成新型綴合物和來源于奧氮平的免疫原。本發明也涉及奧氮平半抗原與蛋白質的綴合物。
【IPC分類】G01N33-53, A61K47-48, C07D495-04, A61K31-554
【公開號】CN104854110
【申請號】CN201380054963
【發明人】M.G.多納胡伊, Y.岡, R.薩特, E.赫霍倫科, T.R.德科里, B.M.雷梅里伊, B.桑卡蘭
【申請人】詹森藥業有限公司, 奧索臨床診斷有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2013年8月20日
【公告號】CA2882454A1, EP2888269A1, US20140213766, WO2014031587A1