由液氨中的氨基鋰促進的交叉克萊森縮合反應的方法
【專利說明】由液氨中的氨基鋰促進的交叉克萊森縮合反應的方法 發明領域
[0001] 本發明涉及使用液氨中的氨基鋰進行交叉克萊森縮合反應的方法。更具體而言， 本發明涉及液氨中的氨基鋰在包括TBA和HN或ECHB的交叉克萊森縮合反應中的用途。
[0002] 發明背景
[0003] 在本領域中通常已知交叉克萊森縮合反應為以下反應，其在強堿的存在下在兩種 酯之間或在一種酯與另一種羰基化合物之間發生，以由至少一種酯制備烯醇化物，從而制 備0-酮酸酯或0-二酮。
[0004] 通過使乙酸叔丁酯（TBA)與（S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯（ECHB)或（R)-4-氰 基-3-羥基丁酸乙酯（HN)反應，交叉克萊森反應可以用于制備有用的產物，例如BHA或 ATS-8。
[0005] 然而，如果在反應中使用的兩種酯都是可烯醇化的，則交叉克萊森縮合反應可以 導致總共四種不同的酮-酯產物。這將降低反應的合成實用性，因此對于其中僅一種酯底 物包含可烯醇化的氫原子的反應，通常保留交叉克萊森縮合反應，因為在這種情況下僅可 以形成四種酮-酯產物中的兩種。
[0006] 強的受阻的非親核的氨基鋰，如二異丙基氨基鋰（LDA)和六甲基二硅基氨基鋰 (LHMDS)，通常用作堿以制備在交叉克萊森縮合反應中所需的烯醇化物。選擇這些堿是因 為它們為快速地使底物酯去質子化（在該情況下為TBA)以定量地形成烯醇鋰的強堿（pKa 26-36)。此外，受阻堿包括大的烷基或甲硅烷基-烷基，其被認為對于防止堿反應生成不需 要的副產物（例如同素化酰胺）是重要的。
[0007] 例如，EP-A-0643689公開了利用強堿（如二叔丙基氨基鋰）處理乙酸叔丁酯，從 而制備用于交叉克萊森縮合反應的產物。
[0008] 此外，US6, 340, 767公開了通式（III)的氨基鋰堿在交叉克萊森縮合反應中的 用途，其中通式（III)的R基團為1至12個碳原子的烷基、6至12個碳原子的芳基、7至12 個碳原子的芳烷基和/或甲硅烷基。
[0009] 然而，使用這些受阻的、非親核的堿具有多種缺點。首先，它們通常是通過金屬交 換由相應的胺制備的。例如，LDA是在使用前通過使二異丙胺與高度自燃的烷基-鋰堿（如 正丁基鋰或正己基鋰）反應而制備的。LHMDS可以是在使用前通過使六甲基二硅氮烷與氨 基鋰在醚溶劑中于回流條件下制備的。正丁基鋰或正己基鋰的使用也需要潛在的不期望的 溶劑，例如己烷。此外，正丁基鋰產生氣態丁烷作為副產物，其具有環境影響。
[0010] 此外，當所述反應被淬滅時，例如利用鹽酸水溶液淬滅時，二異丙胺轉化為其鹽酸 鹽，以及六甲基二硅氮烷水解為六甲基二硅氧烷。這使得堿回收變得非常困難且成本高昂， 以至于在常規實踐中不回收堿。這導致更高的廢物負擔和處理成本。
[0011] CharlesHauser在二十世紀五十年代和六十年代首先將氨基鋰用作堿。在J.Am. Chem.Soc. 1953, 75, 1068-1072中，Hauser描述了在液氨中的氨基鋰用于制備TBA-烯醇鋰， 以及其在與多種酮和醛底物的羥醛縮合反應中的用途。在J. 〇rg.Chem. 1960, 25, 503-507 中，Hauser將其原創工作拓寬至包括乙酸乙酯的烯醇鋰與多種酮和醛底物的反應。
[0012] US6, 903, 225公開了防止克萊森自縮合反應的難點，從而改善了交叉克萊森縮合 反應中的更有用的產物的產率。US6, 903, 225中的步驟1包括使涵蓋乙酸叔丁酯烯醇化 物的結構與涵蓋ECHB的結構反應。在更加受阻的堿的長列表中公開了氨基鋰。然而，公開 的優選的堿具有通式（X)，其與氨基鋰相比更加受阻，并且所有的實例均使用二異丙基氨基 鋰。
[0013] W02011048425公開了氨基鋰作為堿用于涵蓋乙酸叔丁酯烯醇化物的結構與涵蓋 ECHB和HN的結構之間的交叉克萊森縮合反應，所述堿為包括更加受阻的堿的長列表的一 部分。所描述的方法為反應時間小于5分鐘的方法。
[0014] 然而，已經發現單獨的氨基鋰不能很好地用作這些現有技術文獻中所公開的反 應中的堿，可能是由于其低溶解度。這在W02005/080265(EP1716078)的對比實施例A中得 到證明，該實施例嘗試在沒有液氨的存在下于_40°C和20°C下使氨基鋰與TBA反應。在兩 種情況下，沒有觀察到反應。W02005/080265(EP1716078)公開將液氨中的氨基鋰用于克萊 森酯自縮合反應。
[0015] 然而，液氨中的氨基鋰被認為不適用于交叉克萊森縮合反應中，特別是其中一種 或多種酯包含羥基的克萊森縮合反應。在液氨中的氨基鋰被認為是起初使醇基團去質子化 以形成醇鋰。這種醇鹽的鋰金屬處于理想的位置以與相鄰的酯基團配位，并且這種配位提 高了酯對親核置換的反應性。
[0016] 如果提高酯對親核攻擊的反應性，則預期存在的任何其它親核試劑會與所需的烯 醇化物的親核置換相競爭，因此形成酰胺雜質。出于該原因，用于HN或ECHB和TBA之間的 交叉克萊森縮合反應的大部分的現有方法使用受阻的非親核的堿，如LHMDS和LDA。
[0017] 還特別避免將在液氨中的氨基鋰用作用于進行與HN或ECHB的克萊森縮合反應的 試劑體系（如上所述），因為這些底物被認為與液氨或與氨基鋰以不期望的方式反應。例 如，ECHB為脂肪族烷基氯，已知此類化合物與液氨根據準一級動力學進行溶劑分解，并且典 型的半衰期為10-12分鐘（參見J.Org.Chem.Vol. 76,No. 5, 2011)，如下所示。
[0018]
【主權項】
1. 在液氨中的氨基鋰作為堿在交叉克萊森縮合反應中由至少一種酯起始材料制備烯 醇化物的用途，其中至少一種酯起始材料為e -羥基酯。
2. 根據權利要求1所述的用途，其中在所述交叉克萊森縮合反應中使用兩種酯起始材 料，所述兩種酯起始材料均為可烯醇化的。
3. 根據權利要求1或2所述的用途，其中一種酯起始材料為可烯醇化的，而另一種為 0 -羥基酯，其也可以是可烯醇化的。
4. 根據任一前述權利要求所述的用途，其中所述氨基鋰是原位制備的。
5. 根據權利要求4所述的用途，其中所述氨基鋰由鋰金屬、液氨和電子轉移劑制備。
6. 根據權利要求5所述的用途，其中所述電子轉移劑為苯乙烯或異戊二烯。
7. 根據任一前述權利要求所述的用途，其中使用共溶劑。
8. 根據權利要求7所述的用途，其中所述共溶劑為醚溶劑、烴溶劑或受阻醚溶劑。
9. 根據權利要求8所述的用途，其中所述共溶劑選自叔丁基甲醚、THF或己烷。
10. 根據任一前述權利要求所述的用途，其中在加熱時能從產物中分離出氨。
11. 根據權利要求10所述的用途，其中所述氨能隨后被再壓縮并被再利用。
12. 根據任一前述權利要求所述的用途，其中利用無機酸水溶液、羧酸或酸性銨鹽中的 一種或多種來淬滅所述鋰鹽。
13. 根據權利要求12所述的用途，其中所述無機酸水溶液選自鹽酸和硫酸。
14. 根據權利要求12所述的用途，其中所述羧酸為乙酸。
15. 根據權利要求12所述的用途，其中所述酸性銨鹽選自氯化銨和硝酸銨。
16. 根據權利要求15所述的用途，其中所得的氨經升溫與所述產物分離，并被再壓縮 以再利用。
17. 根據任一前述權利要求所述的用途，其中所述未淬滅的鋰鹽是不溶的。
18. 根據權利要求17所述的用途，其中能通過過濾分離并純化所述未淬滅的鋰鹽。
19. 根據任一前述權利要求所述的用途，其中所述可烯醇化的酯起始材料為乙酸叔丁 酯。
20. 根據權利要求19所述的用途，其中所述0-羥基酯為HN。
21. 根據權利要求20所述的用途，其中所述反應產物為ATS-8。
22. 根據權利要求19所述的用途，其中所述0 -羥基酯為ECHB。
23. 根據權利要求23所述的用途，其中所述反應產物為BHA。
24. 根據權利要求19所述的用途，其中所述0-羥基酯為（S)-3-羥基-丁內酯。
25. 根據權利要求24所述的用途，其中所述反應產物為（S) -5, 6-二羥基-3-氧代己酸 叔丁醋。
26. 原位制備用于交叉克萊森縮合反應的氨基鋰的方法，其中將鋰加入到液氨中，然后 加入電子轉移劑。
27. 根據權利要求26所述的方法，其中在環境壓力下將反應溫度保持在-33°C至_40°C 之間、-40 °C至-50 °C之間、-50 °C至-60 °C之間、或-60 °C至-70 °C之間。
28. 根據權利要求27所述的方法，其中在環境壓力下將溫度保持在-40°C至_50°C之
29. 根據權利要求26至28中任一項所述的方法，其中在升高的壓力下進行所述反應。
30. 根據權利要求29所述的方法，其中使所述反應的壓力和溫度平衡以使所述氨以液 態存在。
31. 使用酯起始材料和0 -羥基酯進行交叉克萊森縮合反應的方法，包括權利要求26 至30中任一項所述的方法。
32. 根據權利要求31所述的方法，其中相對于所述0 -羥基酯，以3. 0至5. 0的化學計 量比加入鋰。
33. 根據權利要求32所述的方法，其中所述比為3. 5至4. 0,優選3. 75。
34. 根據權利要求31至33中任一項所述的方法，其中相對于所述0 -羥基酯，以5至 30的化學計量比加入氨。
35. 根據權利要求34所述的方法，其中所述比為20至25,優選21。
36. 根據權利要求31至35中任一項所述的方法，其中共軛二烯為電子轉移劑，并且相 對于所述0 -羥基酯，以I. 〇至2. 5的化學計量比加入所述共軛二烯。
37. 根據權利要求36所述的方法，其中所述比為1. 5至2. 0,優選1. 8。
38. 根據權利要求31至37中任一項所述的方法，其中所述共軛二烯相對于所述0 -羥 基酯的化學計量比為鋰相對于所述0 _羥基酯的化學計量比的至少一半。
39. 根據權利要求31至38中任一項所述的方法，其中相對于所述0 -羥基酯，以3. 0 至5. 0的化學計量比加入酯起始材料。
40. 根據權利要求39所述的方法，其中所述比為3. 5至4. 0,優選3. 7。
41. 根據權利要求31至40中任一項所述的方法，其中所述酯起始材料相對于所述 0 _羥基酯的化學計量比大于或等于鋰相對于所述0 _羥基酯的化學計量比。
42. 根據權利要求26至41中任一項所述的方法，其中所述反應以間歇過程進行。
43. 根據權利要求26至41中任一項所述的方法，其中所述反應以連續過程進行。
【專利摘要】本發明提供了在液氨中的氨基鋰作為堿在交叉克萊森縮合反應中由至少一種酯起始材料制備烯醇化物的用途，其中至少一種酯起始材料為β-羥基酯。還提供了原位制備用于交叉克萊森縮合反應的氨基鋰的方法，其中將鋰加入到液氨中，接著加入電子轉移劑；還提供了使用原位制備的在液氨中的氨基鋰、使用酯起始材料和β-羥基酯進行交叉克萊森縮合反應的方法。
【IPC分類】C07C255-21, C07C67-343, C07C253-30, C07C69-63, C01B21-092
【公開號】CN104854076
【申請號】CN201380045692
【發明人】科林·利斯, 李·大衛·普羅克特
【申請人】巴克胡有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2013年7月18日
【公告號】EP2874992A1, US20150197476, WO2014013261A1