制備齊多夫定及其中間體的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種制備齊多夫定及其中間體的方法，屬于藥物化學合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 齊多夫定為抗病毒藥，用于艾滋病或與艾滋病有關的綜合癥患者及人類免疫缺陷 病毒（HIV)感染的治療。齊多夫定是世界上第一個獲得美國FDA批準生產的抗艾滋病藥品， 因其療效確切，成為"雞尾酒"療法最基本的組合成分。
[0003]目前生產齊多夫定的方法主要是美國專利US5124442A報道的，
[0004]
【主權項】
1. 制備齊多夫定中間體的方法，其特征在于：所述中間體為齊多夫定疊氮化合物，所 述方法包括如下步驟： S1，溶解反應步驟，將齊多夫定氧橋化合物溶解于有機溶劑中，添加疊氮化試劑和催化 劑，于90-115°C下保溫反應12-48小時；所述氧橋化合物與有機溶劑的重量比為1:2. 5-5 ; 52, 蒸餾過濾步驟，將S1中的產品進行冷卻過濾，對濾液進行減壓蒸餾并回收有機溶 劑； 53, 萃取濃縮步驟，將S2中得到的產品進行萃取，洗滌，濃縮制得以下（a)所示的齊多 夫定疊氮化合物；
2. 根據權利要求1所述制備齊多夫定中間體的方法，其特征在于：所述S1步驟中，有 機溶劑包括二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、環丁 砜。
3. 根據權利要求1所述制備齊多夫定中間體的方法，其特征在于：所述催化劑包括無 機酸銨鹽、無機酸鉀鹽、無機酸鈉鹽以及小分子有機酸鹽。
4. 根據權利要求3所述制備齊多夫定中間體的方法，其特征在于：所述無機酸銨鹽包 括氯化銨、硫酸銨、硫酸氫銨、磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、硝酸銨；所述無機酸鉀鹽包括磷酸 氫二鉀、磷酸二氫鉀；所述無機酸鈉鹽包括磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉；所述小分子 有機酸鹽包括甲酸銨和醋酸銨。
5. 根據權利要求3所述的制備齊多夫定中間體的方法，其特征在于：所述齊多夫定氧 橋化合物與無機酸鹽或者小分子有機酸鹽的摩爾比為1:0. 8-2. 0。
6. 根據權利要求1所述的制備齊多夫定中間體的方法，其特征在于：所述S1步驟中齊 多夫定氧橋化合物的制備包括如下步驟： S11，原料溶解，將胸苷溶于堿性有機溶劑，攪拌并加熱至溶解；所述胸苷與堿 性有機溶劑的摩爾比為1:5-12 ; 512, 原料羥基保護反應，將溶解后的原料通過與三苯基氯甲烷反應保護5' -位羥基， 制得如式（b)所示產物； 513, 將經過S12所得的產物于0-5°C下加入甲磺酰氯，甲磺酰化3'-位羥基，制得如式 (c)所示產物； 514, 萃取洗滌，將S13中所得的產物用乙酸乙酯進行萃取，用鹽酸水溶液和飽和氯化 鈉水溶液進行洗滌； 515, 脫水氧橋反應，經洗滌后的產品溶于有機溶劑，并加入無機堿水溶液，升溫，滴加 苛性堿水溶液，進行光延反應（Mitsunobu反應）分子內脫水，形成氧橋后制得如式（d)所 示的齊多夫定氧橋化合物。
7. 根據權利要求6所述的制備齊多夫定中間體的方法，其特征在于：所述S11中堿性 有機溶劑包括三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺。
8. 根據權利要求6所述的制備齊多夫定中間體的方法，其特征在于：所述S15中有機 溶劑包括苯、甲苯、二甲苯、乙醇、異丙醇、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷。
9. 根據權利要求6所述的制備齊多夫定中間體的方法，其特征在于：所述S15中無機 堿水溶液包括碳酸鉀水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸氫鉀水溶液和碳酸氫鈉水溶液，所述S15 中苛性堿水溶液包括氫氧化鈉水溶液和氫氧化鉀水溶液。
10. 制備齊多夫定的方法，其特征在于：包括如下步驟，將式（a)化合物溶解于甲醇，加 入鹽酸和水，進行脫保護基反應，并調節pH至弱堿性（7-9)，過濾制得如式（e)所示的齊多 夫定；
【專利摘要】本發明揭示了一種用于制備齊多夫定及其中間體的方法，所述中間體為齊多夫定疊氮化合物，包括如下步驟：(1)溶解反應步驟：將齊多夫定氧橋化合物溶解于有機溶劑中，添加疊氮化試劑和催化劑無機酸鹽或者小分子有機酸鹽，于90-115℃下保溫反應12-48小時；(2)蒸餾過濾步驟：進行冷卻過濾，對濾液進行減壓蒸餾并回收有機溶劑；(3)萃取濃縮步驟：將以上所得產品進行萃取洗滌，濃縮制得齊多夫定疊氮化合物。與現有技術相比，整套工藝所用原料易得，成本低，環境友好，溶劑回收率高。中間體齊多夫定疊氮化合物的制備工藝用無機酸鹽、小分子有機酸鹽催化反應，有效降低了疊氮化反應溫度，縮短了反應時間，利于工藝生產，所得產品雜質少，狀態好，齊多夫定粗品精制工藝簡單，收率高。
【IPC分類】C07H9-06, C07H1-00, C07H19-073
【公開號】CN104844672
【申請號】CN201510164780
【發明人】王亞農, 戈平, 張魯巖
【申請人】蘇州華諾醫藥有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年4月9日