一種氟苯釕化合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種釕化合物制備領域，更具體地說，本發明涉及一種氟苯釕化合物 及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 肝癌是指發生于肝臟的惡性腫瘤，包括原發性肝癌和轉移性肝癌兩種，人們日常 說的肝癌指的多是原發性肝癌。原發性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，根據最新統 計，全世界每年新發肝癌患者約六十萬，居惡性腫瘤的第五位。原發性肝癌按細胞分型可分 為肝細胞型肝癌、膽管細胞型肝癌及混合型肝癌。
[0003] 造成淋巴癌的可能原因包含免疫系統的缺失、病毒感染、放射線或藥物的使用以 及遺傳等。研宄指出淋巴癌于各個年齡層的發病率很平均，且男女的發病人數比例約相等， 淋巴癌最常以淋巴腺腫大為早期癥狀，尤其好發于頸部、腋下或腹股溝等部位的淋巴節，且 常為無痛性成串的淋巴節腫大，有些患者會出現全身性癥狀，如發燒、夜間盜汗、體重減輕、 長期倦怠感或無力感、皮膚癢發瘆等征候。此外，有約三分之一淋巴癌的初發病灶不在淋巴 腺，而發生于內臟器官，如胃、大小腸、肺的縱膈腔等，其癥狀包含胃痛、胃出血、腸阻塞、或 肺部呼吸困難等。
[0004] 1965年美國密歇根州立大學的生物物理學教授Rosenberg和VanCamp等在研宄 中發現順鉑具有潛在的抗癌活性，隨后順鉑進入了諸多研宄人員的視線。在過去的二十年 中，金屬配合物抗腫瘤藥物成為治療癌癥的主要藥物。但是，目前運用于臨床化療或輔助的 數十種抗腫瘤藥物，僅對部分腫瘤的治療具有較好的治愈效果。因此，制備新的金屬化合物 藥物有目的的針對肝癌和淋巴癌的進行治療具有重要意義。
[0005] 氟苯水楊酸類化合物是一種含氟原子的化合物。由于氟原子半徑小、又具有最大 的電負性，所形成的C-F鍵能要比C-H鍵能大得多，增加了含氟有機物的穩定性，且由于氟 原子的體積小，因而常認為是H原子的非經典的電子等排體，易產生拮抗作用，不干擾含氟 藥物與相應細胞受體間的相互作用，能在分子水平代替正常代謝藥物，欺騙性地摻入生物 大分子，導致致死合成。當藥物分子中引入氟原子時，其電效應和模擬效應不僅改變了分 子內部電子密度的分布，而且還能提高化合物的脂溶性和滲透性，在生物膜上的溶解性得 到增強，促進其在生物體內吸收與傳遞速度，使生理作用發生變化。所以含氟藥物具有用量 少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點。因此含氟藥物的研宄開發具有非常重大的意義。
【發明內容】
[0006] 本發明的一個目的是解決至少上述問題和/或缺陷，并提供至少后面將說明的優 點。
[0007] 本發明還有一個目的是提供一種氟苯釕化合物，用于制備肝癌和淋巴癌藥物。
[0008] 本發明還有一個目的是提供一種氟苯釕化合物，提高藥物的脂溶性和滲透性，在 生物膜上的溶解性得到增強，促進其在生物體內吸收與傳遞速度，使生理作用發生變化。
[0009] 為了實現根據本發明的這些目的和其它優點，提供了一種氟苯釕化合物，所述氟 苯釕化合物具有（I)的結構：
[0010]
【主權項】
1. 一種氟苯釕化合物，其特征在于，所述氟苯釕化合物具有（I)的結構：
2. -種如權利要求1所述的氟苯釕化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟一、將l_6g的水合三氯化釕和30-80mL的Y-松油烯溶于70-200mL的無水乙醇， 加熱回流攪拌6小時，靜置析出得到具有式（II)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基異丙 基苯合二釕；
步驟二、稱取8-12g的二氟苯水楊酸溶解于40-80mL的溶劑中，加入催化劑4-8g的N，N-二甲基甲酰胺，之后加入取代苯乙酰氯，在65-75°C下反應8-12小時，去除溶劑后，得到 具有式（III)的化合物，即苯乙酰氟苯水楊酸；
步驟三、將l_3g的二氯化二氯-二-甲基異丙基苯合二釕和3-9g的苯乙酰氟苯水楊 酸溶解于80-100mL的四氫呋喃中，在65-75°C下反應6-10小時，提純，即得。
3. 如權利要求2所述的氟苯釕化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟一中水合三 氯化釕為釕重量含量45%的水合三氯化釕；所述Y-松油烯的純度為70%。
4. 如權利要求2所述的氟苯釕化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟二中溶劑為 苯、甲苯或甲醇中的一種。
5. 如權利要求2所述的氟苯釕化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟二中去除溶 劑的方法為減壓蒸餾。
6. 如權利要求2所述的氟苯釕化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟三中提純步 驟為：將步驟三中反應完成后的溶液蒸發溶劑，加入質量分數為10% -12%的鹽酸浸沒，攪 拌至結晶，用乙醇溶液洗滌3-5次，干燥即可。
7. -種如權利要求1所述的氟苯釕化合物的用途，其特征在于，所述氟苯釕化合物用 于制備肝癌和淋巴癌藥物的應用。
【專利摘要】本發明提供了一種氟苯釕化合物及其制備方法和用途。其結構為：本發明通過二氯化二氯-二-甲基異丙基苯合二釕和苯乙酰氟苯水楊酸合成生成，對人體的淋巴癌細胞細胞株和肝癌細胞株表現出較強的抑制活性。本發明的氟苯釕化合物可用于制備治療肝癌和淋巴癌的藥物，可制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑的形式使用。提供的氟苯釕化合物，可提高藥物的脂溶性和滲透性，在生物膜上的溶解性得到增強，促進其在生物體內吸收與傳遞速度，使生理作用發生變化。
【IPC分類】C07F15-00, A61P35-00, A61K31-616, A61K31-28
【公開號】CN104844660
【申請號】CN201510153187
【發明人】張 浩, 肖曉陽
【申請人】武漢阿康美亞生物科技有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年4月1日