一類具有四環并環結構的化合物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類具有6/6/5/7四環并環結構的新骨架化 合物，及其制備方法與在抗腫瘤、抗菌和PTP1B抑制活性方面的應用。
【背景技術】
[0002] 以環戊烷并多氫菲為基本母核的化合物在自然界中廣泛存在，它們的結構通式為 四環并環（A/B/C/D，碳數分別為6/6/6/5)，主要包括了留體和四環三萜兩大類化合物，在 生物體內這兩類化合物均由鯊烯烴過不同途徑環合而成。留體化合物的結構式除含有四 環母核外，還經常含有3 0 -OH、二個角甲基（C-10位和C-13位）和一個烴基側鏈（C-17位， 含C8~C10的烴基)，留體作為生物體細胞膜的重要組分在動物、植物和微生物中均大量分 布。四環三萜化合物是由6個異戊二烯單元組成，其結構式在四環母核的基礎上，通常含 有3 0 -OH、5個角甲基（2x C-4位，C-10位、C-13位、C-14位）和1個烴基側鏈（C-17位，含 C8~C10的烴基)，主要存在于高等植物和海參綱動物中，多以皂苷形式存在。具有環戊烷 并多氫菲母核結構的這一家族化合物具有激素作用、抗炎、抗腫瘤、抗生育和增強免疫等非 常豐富的生物活性，很多已經成為臨床上廣泛使用的藥物(吳立軍主編《天然藥物化學》第4 版，人民衛生出版社，2003, 271-349 ;張文主編《海洋藥物導論》第2版，上海科學技術出版 社，2012,110-148)。
[0003] 這一家族的少數化合物在環戊烷并多氫菲的母核結構基礎之上經過生物體內的 酶學修飾或化學家的結構改造，衍生出許多結構更為復雜的類似物。常見的是，在母核和側 鏈上發生不同位置、不同程度的烷基化、去烷基化或氧化，形成了這一家族的化學多樣性。 烷基化或去烷基化能夠在母核或側鏈（以側鏈為主）不同位置引起碳數的增加或減少，如側 鏈數目拓展至C-0~C-12不等；C-4位上可以含2個角甲基、1個角甲基、不含角甲基或甲烯 基；C-24位可以形成甲基或乙基等。在母核或側鏈不同位置也都可以發生不同程度的氧化 以及相關的脫水、還原、脫羧、酯化或環化等反應，進而引入羥基、醛酮、羧基、羧酸酯、環氧、 醚、內酯等多種含氧官能團。這些反應使環戊烷并多氫菲的母核骨架發生改變，引起如多羥 基取代，A環芳香化、降解，A、B、C、D環的氧化開裂以及環化等變化，形成了結構更為復雜的 衍生物（Aiello, A. ;Fattorusso, E. ;Menna，M. Steroids from sponges:Recent reports. Steroids 1999,64, 687-714;Sica,D. ;Musumeci, D. Secosteroids of marine origin. Steroids2004, 69, 743-756 ; Sarma, N. S. ; Krishna, M. S. ; Pasha, S. G. ;Rao, T. S. P. ;Venka teswarlu, Y. ;Parameswaran, P. S. Marine Metabolites:The Sterols of Soft Coral. Chemical Reviews2009, 109,2803-2828)。海洋特殊的生活環境造成了其生物體內次生代 謝產物變化的奇特性，從海綿、珊瑚和海洋微生物中發現了許多結構特異的環戊烷并多氫 菲衍生物。結構的改變勢必引起生物活性的變化，這類化合物因而也引起藥物學家的廣泛 關注。
[0004] 然而，環戊烷并多氫菲及其衍生物的這一家族化合物中迄今并未發現具有 6/6/5/7四環并環結構類型的化合物。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一類具有6/6/5/7四環并環的新骨架化合物或其衍生物。
[0006] 本發明的另一的目的是提供上述的6/6/5/7四環并環化合物或其衍生物的制備 方法。
[0007] 本發明的再一的目的是提供上述的6/6/5/7四環并環化合物或其衍生物在制備 抗腫瘤藥物、抗真菌藥物、抗細菌藥物、抗炎藥物、以及PTP1B抑制劑中的應用。
[0008] 本發明的第一方面，是提供一類具有四環并環結構的化合物，所述的四環并環結 構中各環碳數分別為6、6、5或7(即A/B/C/D四個環的碳數目分別為6/6/5/7)，本發明的 化合物具有如下化學結構通式：
[0009]
[0010]式（I)中：
【主權項】
1. 一類具有四環并環結構的化合物，其特征在于，所述的四環并環結構中各環碳數分 別為6、6、5或7,其化學結構式如（I)所示：
式（I)中： &、R2、R3、R4分別為A、B、C、D環上的一個或多個取代基，&、R2、R3、R4彼此相同或不同， 并且各自獨立的為氫！、鹵素、羥基、過氧基、釀、氣基、硝基、疏基、撰基、臆基、竣基、烷基、環 烷基、芳基、芳香性雜環基、飽和雜環基、烷氧基、芳氧基、芳香性雜環基氧基或飽和雜環基 氧基。
2. 根據權利要求1所述的一類具有四環并環結構的化合物，其特征在于，所述的化合 物其化學結構式如1、2、3、4或5所示：
3. -種如權利要求2所述的具有四環并環結構的化合物的制備方法，其特征在于，該 方法包括以下步驟： 將采自中國南海的新鮮海綿Theonellaswinhoei冷凍后切碎后，用丙酮溶劑提取，所 得的提取物濃縮后得到粗浸膏，將粗浸膏溶于水溶液，混懸均勻后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙 酯萃取液濃縮后溶于90%甲醇溶液中，用石油醚萃取，所得萃取液濃縮得石油醚浸膏；石油 醚浸膏干法上樣進行硅膠柱色譜分離，以石油醚/二氯甲烷/丙酮從20:1:0到0:1:10為流 動相梯度洗脫，得到19個組分Fr. 1-19 ;其中Frl3進行S印hadexLH-20柱分離，用石油醚/ 二氯甲烷/丙酮1.5:3:1洗脫，!1(：點板合并成5個組分？1'.13&-6 ;?1'.13(1和？1'.136分別用 制備型HPLC分離，獲得化學結構式如1和2所示的化合物；其中Frl4進行S印hadexLH-20 柱分離，用石油醚/二氯甲烷/丙酮1. 5:3:1洗脫，TLC點板合并成5個組分Fr. 14a-f; Fr. 14d用制備型HPLC分離，獲得化學結構式如3、4和5所示的化合物。
4. 一種如權利要求1或2所述的具有四環并環結構的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應 用。
5. 根據權利要求4所述的具有四環并環結構的化合物在制備抗腫瘤藥物中的，其特征 在于，所述的腫瘤為肺癌、結腸癌或骨肉瘤。
6. -種如權利要求1或2所述的具有四環并環結構的化合物在制備抗真菌藥物中的應 用。
7. 根據權利要求6所述的具有四環并環結構的化合物在制備抗真菌藥物中的應用，其 特征在于，所述的真菌為白念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌或新生隱球菌。
8. -種如權利要求1或2所述的具有四環并環結構的化合物在制備抗細菌藥物中的應 用。
9. 根據權利要求8所述的具有四環并環結構的化合物在制備抗細菌藥物中的應用，其 特征在于，所述的細菌為大腸桿菌、巨大芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌或耐甲氧西林表皮葡萄 球菌。
10. -種如權利要求1或2所述的具有四環并環結構的化合物在制備蛋白質酪氨酸磷 酸酯酶1B抑制劑中的應用。
11. 一種如權利要求1或2所述的具有四環并環結構的化合物在制備治療II型糖尿病 藥物中的應用。
12. -種如權利要求1或2所述的具有四環并環結構的化合物在制備抗炎藥物中的應 用。
13. 根據權利要求12所述的具有四環并環結構的化合物在制備抗炎藥物中的應用，其 特征在于，所述的抗炎藥物的活性是具有COX-2抑制活性。
【專利摘要】本發明涉及醫藥技術領域，本發明提供了一類具有四環并環結構的化合物，其化學結構如式（Ⅰ）所示。本發明還提供了該類化合物的制備方法；以及該類化合物在制備抗腫瘤藥物、抗真菌藥物、抗細菌藥物、抗炎藥物、以及PTP1B抑制劑中的應用。
【IPC分類】A61P29-00, A61P35-00, A61P31-10, C07C49-743, A61P31-04, C07C45-78, C07D493-20
【公開號】CN104844438
【申請號】CN201410054937
【發明人】張文, 孫鵬, 宮俊, 湯華
【申請人】中國人民解放軍第二軍醫大學
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2014年2月18日
【公告號】WO2015124037A1