一種新型布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本申請涉及一類作為布魯頓酪氨酸激酶抑制劑炬ruton'Styrosinekinase, 化k)的化合物、包含該些化合物的藥物組合物、W及使用該些化合物和組合物抑制酪氨酸 激酶活性的方法和用途。
【背景技術】
[0002] 布魯頓酪氨酸激酶是非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員，它由PH結構域、TH結構 域、SH3結構域、S肥結構域和催化結構域5部分組成。Btk參與多種信號通路，對細胞的增 殖、分化和調亡起著重要的調控作用，是在除了T淋己細胞和自然殺傷細胞之外的所有造 血細胞類型中表達的關鍵信號酶。Btk在連接細胞表面B細胞受體炬-cellrec巧tor,BCR) 刺激至下游細胞內應答的B細胞信號傳導途徑中扮演至關重要的角色。
[0003]Btk是B細胞發育、激活、信號傳導和存活的關鍵調節物（Kurosaki，化rr化Imm， 2000, 276-281;Schaeffer和Schwartzberg,QirrOpImm, 2000, 282-288)。另外，Btk在 眾多其它造血細胞信號傳導途徑中起作用，例如在巨瞻細胞中的Toll樣受體（Tolllike receptor,化時和細胞因子受體介導的rNF-a產生、在服大細胞中的免疫球蛋白E受體 (化eRI)信號傳導、在B-譜系淋己樣細胞中抑制化s/APO-1細胞調亡的信號傳導W及膠原 刺激的血小板聚集。參見例如C.A.Jeffries等（2003)JournalofBiologicalQiemistry 278 ;26258-26264;Vassilev等（1999)，JournalofBiologicalChemistiT274(3): 1646-1656;Quek等（1998)，CurrentBiology8(20) :1137-1140。
【發明內容】
[0004] 本發明涉及布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑。具體而言，本發明的化合物包括式（I) 的化合物、或其藥學可接受的鹽、溶劑化物、醋、酸、代謝物或前體藥物：
[0005]
【主權項】
1. 一種式（I)的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸、代謝物或前體藥物：
其中，Ar選自芳基和雜芳基； Z選自 '
R1和R2獨立地選自氫、鹵素、Cp6烷基、CV6烷氧基、和CV 6鹵代烷基； R3和R4獨立地選自氫、CV6烷基、CV6鹵代烷基、CV 6雜烷基、CV6鹵代雜烷基、c3_6環烷 基、C3_6鹵代環烷基、C2_6雜環烷基、C 2_6鹵代雜環烷基、氛基和醋基； R5為氫； R6選自氫、鹵素、重氮和CV6烷基。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中Ar是吡唑基或吡咯基。
3. 如權利要求1或2所述的化合物，其中R1選自氫、鹵素、Cg烷基、CV4烷氧基、和CV 4 鹵代烷基。
4. 如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R2為氫。
5. 如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中RjPR4獨立地選自氫、氰基、酯基、CV4 鹵代烷基、和Cp4雜烷基。
6. 如權利要求1-5中任一項所述的化合物，其選自以下結構： Λ a
7. -種藥物組合物，其包括如權利要求1-6中任一項所述的化合物或其藥學可接受的 鹽、溶劑化物、酯、酸、代謝物或前體藥物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑，以及任選的 其它治療劑。
8. -種用于抑制布魯頓酪氨酸激酶（Btk)活性的方法，包括對受試者施用如權利要求 1-6中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸、代謝物或前體藥物、或 如權利要求7所述的藥物組合物。
9. 一種用于治療、預防或改善由酪氨酸激酶活性調節的或者受其影響的或者其中涉及 酪氨酸激酶活性的疾病、障礙或病癥的受試者的方法，包括對所述受試者施用如權利要求 1-6中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸、代謝物或前體藥物、或 如權利要求7所述的藥物組合物。
10. 如權利要求9所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥是癌癥。
【專利摘要】本發明提供一種布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑，其是式(I)的化合物、或其藥學可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸、代謝物或前體藥物。本發明還提供包含所述化合物的藥物組合物。本發明還提供使用該布魯頓酪氨酸激酶抑制劑來抑制酪氨酸激酶活性或者治療從布魯頓酪氨酸激酶(Btk)活性的抑制中獲益的疾病、障礙或病癥的方法和用途。
【IPC分類】A61P3-10, A61P1-16, A61K31-4745, A61P19-02, A61P7-00, A61P35-00, A61P5-14, A61P13-10, A61P29-00, A61P7-06, C07D471-04, A61P37-00, A61P25-00, A61P9-00, A61P17-14, A61P15-02, A61P17-06, A61P15-00, A61P35-02, A61P21-04, A61P27-02
【公開號】CN104829610
【申請號】CN201410280931
【發明人】劉青松, 劉靜, 陳永飛, 吳宏, 王傲莉, 王蓓蕾, 胡晨, 王文超, 陳程
【申請人】中國科學院合肥物質科學研究院
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2014年6月20日