(r)-沙丁胺醇鹽酸鹽的不對稱制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種高效手性測焼催化劑參與的合成（時-沙下胺醇及其鹽酸鹽的不 對稱合成新方法。
【背景技術】
[0002] 佩-沙了胺醇（佩-Sa化utamol)，化學名為（R) -a-[ [ (1, 1-二甲基己基）-氨 基]甲基-4-羥基-1,3-苯二甲醇，是作為支氣管舒張劑使用的目-2-枯抗劑，具有良好的 市場前景。其結構式如下：
[0003]
【主權項】
1. 一種（R)-沙丁胺醇鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟： (1) 在氮氣保護下，以中間體V為原料，在手性硼烷催化下，以原位生成的硼烷作還原 劑還原中間體V，得到R-沙丁胺醇； (2) 將R-沙丁胺醇與鹽酸中和成鹽，得到R-沙丁胺醇鹽酸鹽，式I ;
其中I) [B*H]是手性硼烷催化劑。
2. 如權利要求1所述（R)-沙丁胺醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟（1)的反應 具體如下：手性硼烷由手性硼烷催化劑前體、硼烷生成觸發試劑和硼烷前體反應得到；待 手性硼烷生成后，再加入中間體V進行還原反應； 所述手性硼烷催化劑前體為（R)-二苯基脯氨醇、（R)-二苯基纈氨醇或（R)-二苯基苯 甘氨醇； 所述硼烷生成觸發試劑為三甲基氯硅烷或三氟化硼乙醚； 所述硼燒前體為硼氫化鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀。
3. 如權利要求2所述（R)-沙丁胺醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，將硼烷前體懸浮 于有機溶劑中，依次加入硼烷生成觸發試劑和手性氨基醇反應，構建手性硼烷還原體系；然 后加入中間體V反應； 所述手性氨基醇即手性硼烷催化劑前體。
4. 如權利要求2所述（R)-沙丁胺醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述手性硼烷催 化劑前體為（R)-二苯基脯氨醇；所述硼燒前體為硼氫化鈉。
5. 如權利要求2所述（R)-沙丁胺醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，反應以四氫呋喃、 二氧六環或乙二醇二甲醚作為溶劑。
6. 如權利要求5所述（R)-沙丁胺醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，反應以四氫呋喃 作為溶劑。
7. 如權利要求1所述（R)-沙丁胺醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，產物（R)-沙丁胺 醇用低分子醇精制純化；所述低分子醇為異丙醇，正丁醇或異丁醇。
8. 如權利要求1所述（R)-沙丁胺醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，中間體V由中間 體IV與叔丁胺反應得到；
9. 如權利要求7所述（R)-沙丁胺醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，中間體IV由水楊 醛和鹵代乙酰鹵反應得到；
10.如權利要求8所述（R)-沙丁胺醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述鹵代乙酰鹵 為氯乙酰氯、溴乙酰氯或溴乙酰溴。
【專利摘要】本發明涉及采用高效手性催化劑合成(R)-沙丁胺醇鹽酸鹽的不對稱合成新方法，合成步驟包括：1)水楊醛與鹵代乙酰鹵的付克酰化反應得到鹵代酮；2)所得鹵代酮用叔丁胺胺解后再水解去保護后得到水楊醛胺基酮；3)此胺基酮在手性氨基醇衍生的手性硼烷催化劑存在下，被還原成(R)-沙丁胺醇粗品，再經純化鹽酸成鹽后得到高純度的(R)-沙丁胺醇鹽酸鹽。
【IPC分類】B01J31-02, C07C215-60, C07C213-00
【公開號】CN104829468
【申請號】CN201410046196
【發明人】黃嘯, 王煒, 陳軍
【申請人】成都先基生化科技有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2014年2月10日