一種手性β-羥基膦酸酯的不對稱化學合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種手性0-羥基膦酸酯類化合物的不對稱化學合成方法。
【背景技術】
[0002] 手性0 _羥基膦酸酯是一類非常重要的化合物，近些年來在藥物化學和有機合成 研宄領域受到了越來越廣泛的關注，一方面是由于其與對應的羥基羧酸和氨基羧酸及衍生 物具有很高的化學結構相似性，可作為兩者的模擬物，用于某些抗菌藥、酶抑制劑、多肽類 似物等藥物的化學結構改造；另一方面是因為作為一類化學中間體，可通過經典的官能轉 換反應，用來合成一些重要的化合物類型如氨基磷酸酯等。一些常見的羥基膦酸酯類 化合物結構如下：
【主權項】
1.一種手性0-羥基膦酸酯的不對稱化學合成方法，其特征在于該合成方法的反應式 如下：
其中，R為芳基、雜環芳基或烷基；催化劑為以氨基茚醇與硼酸酯原位生成的1，3,2_噁 唑硼烷；還原劑為氫硼烷BH3 ? THF或BH3 ? Me2S溶液； 合成方法的反應步驟如下：在氮氣保護下，將硼酸三甲酯加入氨基茚醇溶液中反應 10~30min，再加入氫硼燒還原劑繼續反應10~30min，然后加入(6-羰基膦酸醋（1)的溶 液，繼續在10~30°C反應30~120min ;加入飽和氯化銨溶液處理，乙酸乙酯提取、分液，有 機相用無水硫酸鎂干燥12h后，過濾、除溶劑、柱層析純化，即得目標化合物e -羥基膦酸酯 (2) 羰基膦酸醋、還原劑、催化劑的摩爾比為I : 1~1.2 : 0.05~0.10; 0-羰基膦酸酯為苯基-0-羰基膦酸二乙酯、對甲苯基-0-羰基膦酸二 乙酯、對氟苯基-0-羰基膦酸二乙酯、對氯苯基-0-羰基膦酸二乙酯、對 溴苯基-0-羰基膦酸二乙酯、(6-(2-甲氧基）苯基-0-羰基膦酸二乙酯、(6-(2-呋喃 基） _ 0 _幾基勝酸二乙醋、0 _ (3-甲基-2_咲喃基）-0 -幾基勝酸二乙醋、0 - (2_苯并噻 吩基）-0-羰基膦酸二乙酯、或甲基-0-羰基膦酸二乙酯； 所用溶劑為四氫呋喃THF或二氯甲烷DCM。
【專利摘要】本發明涉及一種手性β-羥基膦酸酯的不對稱化學合成方法。本發明采用硼酸酯與氨基茚醇原位生成1，3，2-噁唑硼烷作為催化劑，以氫硼烷為還原劑，進行β-羰基膦酸酯的不對稱硼氫化還原，進而高選擇性和高收率地合成手性β-羥基膦酸酯類目標化合物。本發明高效構建的手性β-羥基膦酸酯結構是許多藥物、農藥、生物活性分子和天然產物的重要骨架，本發明所述的合成方法為這類化合物的不對稱合成提供了一個廣泛適用的制備方法。
【IPC分類】C07F9-40, C07F9-655, C07F9-6553
【公開號】CN104817590
【申請號】CN201510226338
【發明人】時恩學, 孫道鳴, 趙東媛, 高潤利, 王紅梅, 裴承新
【申請人】中國人民解放軍63975部隊
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年5月7日