一類葡萄糖苷衍生物及其藥物組合物的制作方法【
技術領域：
】[0001]本發明涉及一種通式（I)所示的一類葡萄糖苷衍生物或可藥用的鹽或其立體異構體，及其含有該衍生物的藥物組合物，以及其作為治療劑特別是作為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑的用途。【
背景技術：
】[0002]隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，全球范圍內糖尿病患者人數急劇增加，糖尿病已成為危害大眾健康的主要問題之一。世界衛生組織（WHO)2013年公布的數字表明，全球約有3.82億成年人患有糖尿病。到2035年，患者人數預計會上升至5.92億。[0003]早期的治療糖尿病藥物有雙胍類（如二甲雙胍）、磺酰尿類（如格列美脲）、葡萄糖苷酶抑制劑類（如阿卡波糖）、惡唑烷酮類（如羅格列酮）等。這些藥物的靶器官集中在肝臟、小腸或是胰腺，其作用方式是通過降低葡萄糖的合成或小腸對葡萄糖的吸收而達到降低體內血糖。新型糖尿病治療藥物多集中在作用于胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-likep印tide1，GLP-1)，GLP-1激動劑如艾塞那肽、PPARy激動劑如莫格他唑、DPP-IV抑制劑如西格列汀等。GLP-1是由腸道L細胞分泌的一種肽類激素，可增加胰島素的生物合成和分泌；刺激0細胞的增殖和分化，抑制0細胞凋亡；抑制胰高血糖素的分泌；抑制食欲及攝食，延緩胃內容物排空等。從而降低餐后血糖并使血糖維持在合理水平（劉永貴，田紅，解學星，沈雪硯，陳常青。治療2型糖尿病的非胰島素類藥物的研宄進展[J].現代藥物與臨床，2013,28(2):108-113)。盡管有如此眾多藥物可供選擇，但許多病人對藥物的不敏感以及藥物不良反應等問題，使得研發新的治療糖尿病藥物成為人們的迫切需求。[0004]鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodiumglucoseco-transporter2，SGLT2)抑制劑為近年來研發2型糖尿病藥物的一個熱門領域。SGLT2由672個氨基酸殘基構成，其親和力低（lowaffinity)，與鈉-葡萄糖協同轉運蛋白l(sodiumglucoseco-transporter1，SGLT1)有59%的同源性（SGLT1具有高親和力，highaffinity)。SGLT2主要作用是在腎臟近曲小管，完成對原尿中90%葡萄糖的重吸收（NeumillerJJ,WhiteJRJr,CampbellRK.Sodium-glucoseco-transportinhibitors:progressandtherapeuticpotentialintype2diabetesmellitus[J].Drugs,2010,70(4):377-385.)(Wright,E.M..RenalNa+-glucosecotransporters.AmJPhysiolRenalPhysiol.2001，280,F10-F18.)。研究人員之前就發現蘋果樹中的根皮苷（phlorizin)可增加糖尿病犬的尿糖排出，并證明根皮苷降低糖尿病大鼠的血糖。隨后的大量研究證明根皮苷是SGLT2活性較高的抑制劑(EhrenkranzJR,LewisNG，KahnCR，RothJetal.Phlorizin:areview.DiabetesMetabResRev.2005,21(l):31-38.)。進一步的研究表明，特異性抑制SGLT2表達，可增加糖尿病大鼠尿糖排泄、降低血糖及糖化血紅蛋白（HbAlc)(WancewiczEV，SiwkowskiA,MeibohmBetal.LongtermsafetyandefficacyofISIS-388626,anoptimizedSGLT2antisenseinhibitor,inmultiplediabeticandeuglycemicspecies.Diabetes.2008,57(Suppl.1):A96.)。同時，SGLT1抑制劑也可降低血糖，但由于SGLT1在心臟、腦等多個重要臟器分布，抑制SGLT1可能會引起多種不良反應，而且抑制腸道的SGLT1會影響糖類的吸收而引起腹瀉等胃腸道反應。因此，選擇性地抑制腎臟SGLT2,可促進尿糖排出，降低體內血糖，為治療糖尿病提供了新方法。[0005]SGLT2抑制劑與其他抗糖尿病藥物相比，其主要優勢有：（1)降糖機理與胰島素無關，可用于幾乎所有的包括胰島素抵抗的糖尿病；（2)可以改善肝臟和外周組織的胰島素敏感性，改善0細胞功能，改進胰島素抵抗；（3)不易引起低血糖；(4)可降低糖化血紅蛋白的百分率；（5)有一定的減肥作用及有利于改善心腦血管疾病；(6)抑制SGLT2對其它組織、器官無顯著影響（王玉麗，王小彥，湯立達等。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑類抗糖尿病新藥的研發概況[J]。現代藥物與臨床。2012,27(3):138-141)。[0006]SGLT2抑制劑亦可與現有的治療藥物（如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素等）聯合使用。在不影響藥效的情況下，降低用藥劑量，從而避免或減輕不良反應的發生，提高了患者對治療的順應性。[0007]在自然界中其中以一定比例存在的穩定性同位素（Stableisotope)具有無放射性，物理性質穩定，對人體無害的特點。其中氘是氫的一種穩定非放射性同位素，重量為2.0144。氘的重要特點是其在藥物分子中的形狀和體積與氫基本上相同。也就是說，如果藥物分子中的氫被選擇性的替換為氘，氘代藥物一般還會保留原來的生物活性和選擇性。[0008]實驗證明，碳-氘鍵的結合比碳-氫鍵更加穩定。攜帶中子的氘與碳形成的碳-氘鍵在較低的頻率振動，因而強于碳-氫鍵。這一強度的增加，可直接影響某些藥物的吸收、分布、代謝和排泄等屬性，從而提高藥物的療效、安全性和耐受性。因此理論認為，如果藥物分子中將被分解的某個特定的碳-氫鍵被氘代為相應的碳-氘鍵后，將會延緩其分解過程，使氘代藥物在身體里作用的時間更長，效果更優于原來的藥物。[0009]SGLT2抑制劑作為新型的糖尿病治療藥物有著良好的開發前景。目前，美國食品與藥物管理局（FDA)批準了強生的Canagliflozin和阿斯利康的Dapagliflozin上市；日本藥品與醫療器械管理局（PMDA)批準了安斯泰來的Ipragliflozin上市。開發出療效高、藥代性質好，安全性佳的化合物用于糖尿病及相關代謝紊亂疾病的治療仍然非常有必要。經過不斷努力，本發明公開了通式（I)所示的結構的化合物，并發現具有此類結構的化合物表現出優異的SGLT2抑制效果和降糖作用。【
發明內容】[0010]本發明的目的是提供一種通式（I)所示的一類葡萄糖苷衍生物或可藥用的鹽或其立體異構體，及其含有該衍生物的藥物組合物；[0011]本發明的另一目的是提供了上述一類葡萄糖苷衍生物及其藥用組合物作為治療劑，特別是作為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑的用途。[0012]本發明的目的可以通過以下措施達到：[0013]通式（I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的前藥酯或其異構體：[0014]【主權項】1.通式（I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的前藥酯或其異構體：其中，R1獨立地選自-CH3、-CH2CH3、鹵素或-CN;R2獨立地選自H、D、-OH、鹵素、Ci_3烷基、Ci_3取代烷基、Ci_3烷氧基、Ci_3取代烷氧基或-CN;R3、R4獨立地選自H或D;R5、R6、R7、R8、R9獨立地選自H、D、鹵素、-CN、Ci_3烷基、Ci_3取代烷基、CH烷氧基、CH取代烷氧基、(^_4燒硫基或Ci_4取代燒硫基，所述取代基選自D、鹵素、C^烷氧基或Ci_4燒硫基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9必須至少有一個為D。2.根據權利要求1所述的通式（I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的前藥酯或其異構體，其中包括通式（II)所示的化合物、其可藥用的鹽或其易水解的前藥酯：R1獨立地選自-CH3、F、Cl或-CN;R2獨立地選自H、D、-OH、鹵素、-OCH3、_0〇12〇13或-CN;R3、R4獨立地選自H或D;R5、R6、R7、R8、R9獨立地選自H、D、F、Cl、-CN、-CH3或-CH2CH3;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9必須至少有一個為D。3.根據權利要求1~2任何一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的前藥酯或其異構體，所述的化合物選自：(2S,3R,4R,5S,6R)_2_{3-{氣代[5-(4-氟苯基）硒吩-2-基]甲基}_4_甲基苯基}-6_(羥甲基）四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2S,3R,4R,5S,6R)_2_{3_{二氣代[5_(4_氣苯基）砸吩_2_基]甲基}_4_甲基苯基}-6_(羥甲基）四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2S,3R,4R,5S,6R)_2_{3-{氣代[5-(4-氟苯基）硒吩-2-基]甲基}_4_氯苯基}-6_(羥甲基）四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[氘代（5-苯基硒吩-2-基）甲基]-4-甲基苯基}-6-(羥甲基）四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-{氘代[5-(五氘代苯基）硒吩-2-基]甲基}-4_甲基苯基}-6_(羥甲基）四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2R，3S，4R，5R，6S)-2-(羥甲基）-6-{4-甲基-3-{[5-(五氘代苯基）硒吩-2-基]甲基}苯基}四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(25,31?，41?，55,61〇-2-{5-{氘代[5-(4-氟苯基）硒吩-2-基]甲基}-2-羥基-4-甲基苯基}-6-(羥甲基）四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-氘代-5-{[5-(4-氟苯基）硒吩-2-基]甲基}-4-甲基苯基}-6_(羥甲基）四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。4.一種藥物組合物，其包括治療有效劑量的根據權利要求1~3任何一項所述的化合物或其可藥用的鹽或其立體異構體或可藥用的載體。5.根據權利要求1~3任何一項所述的通式（I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的前藥酯或其異構體，或根據權利要求4所述的藥物組合物在制備鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑中的用途。6.根據權利要求1~3任何一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的前藥酯或其異構體，或根據權利要求4所述的藥物組合物在制備用于治療或延緩下列疾病的發展或發作的藥物中的用途，其中所述疾病選自糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的升高、高脂血癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發癥、動脈粥樣硬化或高血壓。【專利摘要】一類葡萄糖苷衍生物及其藥物組合物，本發明公開了一類通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的前藥酯或其異構體，以及包含這類化合物的藥物組合物作為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑，用于治療或延緩糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性等相關疾病。【IPC分類】A61P5-50,A61P9-12,A61P3-06,A61P3-04,A61P27-02,A61K31-351,A61P3-00,C07D421-10,A61P3-10,A61P25-00,A61P9-10,A61P13-12【公開號】CN104817554【申請號】CN201410629772【發明人】史東方,傅長金,劉偉,方飛,曹成跑,張長亮,承曦【申請人】鎮江新元素醫藥科技有限公司【公開日】2015年8月5日【申請日】2014年11月10日