一種伊沙匹隆的半合成制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種伊沙匹隆的生產方法，具體地說涉及一種通過粘細菌中纖維堆囊 菌發酵生產埃博霉素 D，然后以其為起始原料，通過半合成方法產生伊沙匹隆的方法。
【背景技術】
[0002] 埃博霉素（印othilones)是由黏細菌纖維素堆囊菌分泌的結構為16元內酯大 環為中心體，噻唑環配基為側鏈的一類細胞毒性化合物，是一種具有類似紫杉醇微管蛋 白聚合和微管穩定作用的新抗腫瘤藥物。埃博霉素 A和B是在20世紀90年代由H5fIe 及其同事最先從南非Zambesi河岸的泥土中找到一種黏細菌纖維素堆囊菌Sorangium cellulosum(Myxococcales)菌株So ce90,從其培養物中分離提取了一種具有抗癌活性的 化合物，埃博霉素 A、B、C、D結構如下：
[0003]
【主權項】
1. 一種運用半合成技術制備伊沙匹隆的方法，其特征在于：首先采用粘細菌纖維堆囊 菌（Sorangium cellulosum)生物合成埃博霉素C和D，然后以埃博霉素D為原料合成伊沙 匹隆。
2. 根據權利要求1所述的一種半合成制備伊沙匹隆的方法，其特征在于，所述的粘細 菌纖維堆囊菌（Sorangium cellulosum)為YM-3880,該菌種首先經基因突變，使epoK基因 失活，致使在生物合成過程中阻止埃博霉素C和D的環氧化，即不再進一步產生埃博霉素A 和B，產物只有埃博霉素C和D。
3. 根據權利要求2,其特征在于突變菌株再經UV誘變育種，得到埃博霉素D的高產菌 株，用以發酵產生單一的埃博霉素D。
4. 根據權利要求1，其特征在于半合成伊沙匹隆的起始材料為埃博霉素D，埃博霉素D 經環氧化、開環、氮化反應，得到伊沙匹隆。
【專利摘要】一種制備抗癌藥物伊沙匹隆的方法，該方法采用基因突變方法，使用eopK抑制劑，促使epoK基因產物——細胞色素P450氧化酶失活，定向獲得埃博霉素C和D而不產生埃博霉素A和B。上述突變菌株進一步進行UV誘變育種，得到埃博霉素D的高產菌株，使用該菌株發酵生產埃博霉素D，再以埃博霉素D為起始原料經鈀催化開環生成一種氨基酸，然后氧化環合成為內酰胺埃博霉素D，再經過環氧化合成伊沙匹隆。
【IPC分類】C07D491-044, C12R1-01, C12P17-18
【公開號】CN104805149
【申請號】CN201510239982
【發明人】王俊賢, 張法, 王建昌, 閻雋, 閻家麒
【申請人】成都培隆生物醫藥科技有限責任公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年5月13日