11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮雜*富馬酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學合成技術領域，尤其是11-(1-哌嗪基）二苯并[b，f][l，4]硫氮 雜'罩富馬酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] 喹硫平（Quetiapine)化學名為11-[4-[2-(2_羥基乙氧基）乙基]-1-哌嘆基] 二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩，臨床上以喹硫平富馬酸鹽的形式使用，是一種非經典抗精神 病藥物，用于治療精神分裂癥，對多種神經遞質受體有相互作用。臨床試驗顯示，喹硫平片 對治療精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有效，是目前惟一獲準的用于治療情感相關性雙相 情感障礙的非典型抗精神病藥物，也是目前歐盟惟一許可用于治療雙相情感障礙的藥物， 喹硫平化學結構式如下：
[0003]
【主權項】
1. 一種11-(1-哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽的制備方法，其特征是： 包括以下步驟： (1) 2-(2_硝基-苯硫基）-苯甲酸（I)經過氣化反應生成2_(2_硝基-苯硫基）-苯 甲酰氯（II); (2) 化合物II在縛酸劑存在的條件下與過量的哌嗪反應生成哌嗪基-[2-(2_硝基）苯 硫基]苯甲酮（III); (3) 通過氫化反應將化合物III的硝基還原成氨基，得到哌嗪基-[2-(2_氨基）苯硫基] 苯甲酮（IV); (4) 在二甲苯中，以鈦酸四異丙酯為縮合劑，化合物IV發生環合反應生成11-(1_哌嗪 基）二苯并[b，f][l，4]硫氮雜罩； (5) 11-Q-哌嘆基）二苯并[b,f] [1，4]硫氮雜罩與富馬酸成鹽反應得到11-Q-哌嘆 基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽（V)。
2. 根據權利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜'罩富馬酸鹽的 制備方法，其特征是：所述的步驟（1)中氯化試劑為氯化亞砜和草酰氯，優選氯化亞砜；氯 化反應溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲烷，優選甲苯；氯化反應催化劑，當氯化試劑為氯化亞砜 時為二甲基甲酰胺，當氯化試劑為草酰氯時為三乙胺；氯化反應溫度，當氯化試劑為氯化亞 砜時為60~90°C，優選70~80°C;當氯化試劑為草酰氯時為_5°C~10°C，優選0~5°C; 氯化反應時間，當氯化試劑為氯化亞砜時為5~7小時，優選6小時，當氯化試劑為草酰氯 時為0. 5~1. 5小時，優選1小時。
3. 根據權利要求1或2所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸 鹽的制備方法，其特征是：所述的步驟（1)中氯化試劑的量，當氯化試劑為氯化亞砜時，與 化合物I的摩爾比為（4~6) :1，優選5 :1，當氯化試劑為草酰氯時，與化合物I的摩爾比 為（1. 3~1. 7) :1，優選1. 5 :1 ;氯化反應催化劑的量，當氯化試劑為氯化亞砜時，二甲基 甲酰胺用量為化合物I重量的〇. 3~0. 5%，當氯化試劑為草酰氯時，三乙胺用量為草酰氯 摩爾量的2倍。
4. 根據權利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽的制 備方法，其特征是：所述的步驟（2)中縛酸劑為三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺等有機胺， 優選三乙胺；反應溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，優選二氯甲烷；反應溫度為15~30°C， 優選20~25°C;反應時間為4~6小時，優選5小時。
5. 根據權利要求1或4所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f][l，4]硫氮雜罩富馬酸 鹽的制備方法，其特征是：所述的步驟（2)中縛酸劑的量為化合物I的摩爾量的1. 5~2. 5 倍，優選2倍，哌嗪與化合物I的摩爾比為（3~4) : 1，優選3. 5 :1。
6. 根據權利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽的 制備方法，其特征是：所述的步驟（3)中氫化反應溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃， 優選乙酸乙酯；氫化反應催化劑為鈀碳、雷尼鎳，優選5%的鈀碳；氫化反應溫度為20~ 40°C，優選 25 ~35°C。
7. 根據權利要求1或6所述的11- (1-哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽 的制備方法，其特征是：所述的步驟（3)中氫化反應催化劑的量，當催化劑為鈀碳時，用量 為化合物III重量的3~5%，優選4%，當催化劑為雷尼鎳時，用量為化合物III重量的30~ 50%，優選 40%。
8. 根據權利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽的 制備方法，其特征是：所述的步驟（4)中環合反應溫度為回流反應，反應過程中通過蒸除溶 劑補加二甲苯的方式移走副產的異丙醇；環合反應時間為20~28小時，優選24小時。
9. 根據權利要求1或8所述的11- (1-哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽 的制備方法，其特征是：所述的步驟（4)中用水淬滅反應，然后過濾掉體系中的固體，濾液 分相，有機相與鹽酸混合，室溫下攪拌1~2小時，所用鹽酸濃度為1~3%，優選2%，攪拌 時間優選1. 5小時；分出酸水相，用氫氧化鈉溶液調pH = 9~10,然后用二氯甲烷提取，提 取液合并，經干燥脫水處理，然后濃縮，得11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f][l，4]硫氮雜罩。
10. 根據權利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜'罩富馬酸鹽的 制備方法，其特征是：所述的步驟（4)中鈦酸四異丙酯與化合物III的摩爾比為（3~5) :1， 優選4 :1。
11. 根據權利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽的 制備方法，其特征是：所述的步驟（5)中成鹽反應溶劑為丙酮、丁酮、異丙醇，優選丙酮；成 鹽反應溫度為所用溶劑的回流溫度；成鹽反應時間為20~40分鐘，優選30分鐘；成鹽反應 的結晶溫度為15~30°C，優選20~25°C，結晶時間1~3小時，優選2小時。
12. 根據權利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜罩富馬酸鹽的制 備方法，其特征是：所述的步驟（5)中富馬酸的量為化合物III重量的30~50%，優選40%。
【專利摘要】本發明涉及一種11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮雜富馬酸鹽的制備方法，具體為先將2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酸(Ⅰ)經過氯化反應生成2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酰氯(Ⅱ)；再將化合物Ⅱ在縛酸劑存在的條件下與哌嗪反應生成哌嗪基-[2-(2-硝基)苯硫基]苯甲酮(Ⅲ)；通過氫化反應將化合物Ⅲ的硝基還原成氨基，得到哌嗪基-[2-(2-氨基)苯硫基]苯甲酮(Ⅳ)；在二甲苯中，以鈦酸四異丙酯為縮合劑，化合物Ⅳ發生環合反應生成11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮雜與富馬酸成鹽反應得到11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮雜富馬酸鹽(Ⅴ)。本發明的有益效果是：不使用含磷試劑，不需要柱層析純化，11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮雜富馬酸鹽純度達到99.0％以上，經過一步反應即可得到喹硫平。
【IPC分類】C07D281-16
【公開號】CN104803947
【申請號】CN201510109955
【發明人】陳敖, 陳小琴, 沈嘉俊, 陸琴亞, 黃曉玲
【申請人】常州康麗制藥有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年3月12日