一類截短側耳素化合物、其藥物組合物、合成方法與用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物合成和藥理學領域。更具體而言，本發明涉及一類硫醚側鏈截短 側耳素衍生物、其藥物組合物、合成方法及在制備治療細菌感染性疾病的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 截短側耳素（Pleuromutilin)是1951年從擔子菌屬菌株Pleurotus mutilus(Fr.)Sacc.和P.passeckerianus Pil.的發酵液中分離得到的三環二廠類化合 物，其對革蘭氏陽性菌有中等強度的體外活性和較弱的體內活性。60年代，Arigoni和 Birch闡明了截短側耳素的化學結構和生物合成途徑。70年代，Sandoz公司在截短側耳素 的基礎上，開發出了高活性的動物專用抗生素泰妙菌素（Tiamulin)，它對革蘭氏陽性菌和 支原體的活性比截短側耳素強10-50倍，被推薦為控制豬支原體感染首選藥物。1999年， Novartis公司在英國上市了第二個獸用截短側耳素類抗生素 Valnemulin，用于治療豬腹 瀉和豬喘氣病。2007年，GSK公司首個人用截短側耳素類抗生素瑞他莫林（Retapamulin， 商品名Altabax)獲得美國FDA批準上市，作為外用藥物用于治療細菌感染引起的膿皰瘡。
[0003]
【主權項】
1. 如通式（I)所示的截短側耳素類化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽：
其中X為碳或氣； 當X為碳時， 札為乙基， R2戈
其中M為藥學上可接受的配對陽離子基團； 當X為氮時， 札為乙基或乙烯基， R2%
其中R3, &和1?5獨立的選自氫，C1-C6直鏈或支鏈烷基，或者R3, &和1?5中的兩個與 相鄰的N原子形成取代或未取代的5-7元雜環烷基，而R3、R4和R5中剩余的一個選自氫和 C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中5-7元雜環烷基上的取代基選自羥基和羥基C1-C6烷基，其上 的雜原子選自N和0 ;M為藥學上可接受的配對陽離子基團。
2. 根據權利要求1所述的化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中， X為氮， 札為乙基或乙烯基， r2 ；
其中，r3, r4和r5各自獨立地選自氫和 C1-C4直鏈或支鏈烷基，或者R3、R4和R5中的兩個與相鄰的N原子形成取代或未取代的5-6 元雜環烷基，而R3、R4和R5中剩余的一個選自氫和C1-C4直鏈或支鏈烷基，其中5-6元雜環 烷基上的取代基選自羥基和羥基C1-C3烷基，其上的雜原子選自N和0。
3. 根據權利要求1所述的化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中， X為氮， 札為乙基或乙烯基，
r2^ 其中，R3, &和1?5各自獨立地選自氫，甲 f 基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，或者R3、R4和與相鄰的N原子形成以下基 團：
其中，n=l或2, m=0或1。
4. 根據權利要求1所述的化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，M為鈉或精氨 酸陽離子。
5. 根據權利要求1所述的化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，所述的化合 物、其異構體或藥學上可接受的鹽為如下化合物：
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6.根據權利要求1所述的化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽的制備方法，其中，該 方法通過以下流程I、II、III或IV實施， 流程I
a)氯乙酰氯，有機溶劑，冰浴-室溫；b)NaI，C1-C6直鏈或支鏈烷基胺，有機溶劑， 40°C -60°C ;c)NaI，叔丁基二甲基硅氧基取代的5-7元環烷基胺，有機溶劑，40°C -60°C ;d) 四丁基氟化銨，有機溶劑，室溫 札為乙基或乙烯基，R3和R4獨立地選自氫，C1-C6直鏈或支鏈烷基，或者R 3和R4與相 鄰的N原子形成取代或未取代的5-7元雜環烷基，其中5-7元雜環烷基上的取代基選自羥 基和羥基C1-C6烷基，其上的雜原子選自N和0 ; a) 堿性條件下，將化合物II溶解于非質子性溶劑中，冰浴下，滴加氯乙酰氯，加畢，室 溫反應2-12小時，得到化合物III ; b) 將化合物III溶解于極性非質子性溶劑中，加入催化量的碘化鈉，然后加入伯胺或 仲胺R3R4NH，于40°C -60°C反應2-8小時，得到化合物I ; c) 將化合物III溶解于極性非質子性溶劑中，加入0. 01摩爾當量的碘化鈉，叔丁基二 甲基硅氧基取代的環烷基胺，于40°C -60°C反應2-8小時，得到化合物IV ; d) 將化合物IV溶解于有機溶劑中，加入四丁基氟化銨，于室溫反應8-16小時，得到化 合物I ; 流程II
a) BocNR4CHR5COOH，二異丙基乙基胺，4-二甲氨基吡啶，2- (7-偶氮苯并三氮 唑）-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸酯，有機溶劑，40°C _60°C ; b)CF3COOH，有機溶劑，室溫； 札為乙基或乙烯基，R4和R5獨立地選自氫，C1-C6直鏈或支鏈烷基，或者R 4和R5與相 鄰的N原子形成取代或未取代的5-7元雜環烷基，其中5-7元雜環烷基上的取代基選自羥 基和羥基C1-C6烷基； a) 將化合物II溶解于非質子性溶劑中，加入N-叔丁基保護的氨基酸，二異丙基乙基 胺，4-二甲氨基吡啶（DMAP)，2-(7_偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)，加畢升溫至40°C -60°C反應8-12小時，得到化合物V ; b) 將化合物V溶解于有機溶劑中，加入三氟醋酸，室溫反應4-12小時，得到化合物I ; 流程III
a)無機堿，有機溶劑，4-12小時，b)四正丁基氟化銨，有機溶劑，室溫 a) 將化合物VIII溶解于有機溶劑中，加入無機堿，室溫攪拌反應10-30分鐘后，滴加化 合物IX的有機溶液，加畢室溫反應4-12小時，得化合物XI ; b) 將化合物XI溶解于有機溶劑中，加入四正丁基氟化銨，加畢室溫反應4-12小時； 流程IV
a) N，N-二異丙基亞磷酰胺二叔丁基酯，1H-四氮唑，冰浴-室溫，有機溶劑，1-2小 時；ii.間氯過氧苯甲酸，-20°C到-40°C，l-2小時；b)有機酸或無機酸，有機溶劑，室溫 X為氮或碳； 當X為氮時，凡為乙基或乙烯基；當X為碳時，&為乙基； a) 將化合物VI溶解于溶劑中，冰浴下，加入N，N二異丙基亞磷酰胺二叔丁基酯 和1H-四氮唑，加畢于冰浴下反應30分鐘后，于室溫反應1-2小時；將上述反應液冷卻 至-20°C到_40°C，加入氧化劑，反應1-2小時得到化合物VII ; b) 將化合物VII溶解于有機溶劑中，加入有機酸或無機酸，室溫反應4-12小時，得到化 合物1-1 ; c) 將化合物1-1溶于極性溶劑中，加入堿的水溶液，加畢，室溫反應2-6小時，得到化合 物 1-2。
7. -種藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種權利要求1-4之一所述的截短側 耳素類化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學上可以接受的輔料。
8. 權利要求1-4之一所述的截短側耳素類化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽在制 備治療感染性疾病的藥物中的用途。
9. 根據權利要求8所述的用途，其中，所述感染性疾病是由細菌引起的。
10. 根據權利要求8所述的用途，其中，所述感染性疾病包括：由甲氧西林敏感的金黃 色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感的表皮葡萄球 菌(MSSE)、甲氧西林耐藥的表皮葡萄球菌（MRSE)、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌（PRSP)以及流 感嗜血桿菌導致的感染性疾病，例如急性細菌性皮膚及皮膚軟組感染（ABSSSI)、社區獲得 性肺炎（CABP)。
【專利摘要】本發明涉及一類如下通式(I)所示的截短側耳素類化合物及其在藥學上可接受的鹽，其制備方法，以及包含通式(I)所示化合物作為活性成分的組合物。本發明的化合物具有優異的抗菌活性，可作為活性物質用于治療感染性疾病。
【IPC分類】A61P31-04, C07D401-12, C07F9-58, C07F9-09, A61P29-00, A61K31-22, C07C319-20, A61K31-5377, C07C323-52, A61P11-00, A61K31-4439, A61K31-44, A61K31-4545, C07D213-75, A61P17-00, A61K31-675, A61K31-661
【公開號】CN104803911
【申請號】CN201410032730
【發明人】楊玉社, 凌晨雨
【申請人】中國科學院上海藥物研究所
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2014年1月23日