一種制備普瑞巴林中間體的方法
【技術領域】
[0001] 本發明提供一種制備R-3-異丁基戊二酸單酰胺的方法，屬于醫藥化工領域。
[0002] 發明背景 普瑞巴林是Prizer研發的GABA受體激動劑，2004年7月首次歐盟審批用于治療成年 患者的部分癲癇發作，商品名為Lyrica。2005年6月獲批用于輔助治療成年人局部發作性 癲癇，是已開發的癲癇治療藥中最有希望的一個藥物，與加巴噴丁相比，抗驚厥作用強，副 作用小，且劑量小、服用次數少，兼具抗焦慮作用等優點，且不與現有的抗癲癇藥物發生藥 物間相互作用，便于與其他抗癲癇藥物連用以協同抗癲癇作用。同時，該產品還被糖尿病外 周神經病相關神經痛、帶狀孢瘆神經痛、纖維肌痛等的治療藥物，使用人群廣泛，市場前景 廣闊。該藥一上市就被看為是重鎊炸彈級藥物，有分析師預計到2016年市場有望達到100 億美元。2005年6月經FDA批準在美國上市，2006年3月增加適應癥，治療廣泛性焦慮障 礙和社交性焦慮障礙，2009年又獲準治療脊髓損傷、外傷、多發性硬化癥、糖料病性神經疼 痛和帶狀皰瘆神經疼痛，使其臨床應用得到進一步擴展。結構上，普瑞巴林和加巴噴丁（化 合物4)和R-巴氯酚（化合物5)均屬γ -氨基酸丁酸的3位烷基取代物。
【主權項】
1. 一種制備普瑞巴林中間體R-3-異丁基戊二酸單酰胺的方法，其特征在于包括以下 步驟： 1) 在氯仿和醇類溶劑的體系中加入3-異丁基戊二酸單酰胺； 2) 升溫至40~50°C，滴加拆分劑R-苯乙胺，加畢后開始保溫； 3) 降溫至20~30°C析晶，抽濾； 4) 向濾餅中加入水后分層； 5) 向水層中加入酸調pH至1~4 ; 6) 降溫至0~5°C析晶、抽濾、烘干得到R-3-異丁基戊二酸單酰胺；所述醇類溶劑為甲醇 或乙醇。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)氯仿體積用量，醇類溶劑體積用量， 3_異丁基戊二酸單酰胺的質量用量比為80:1:17~20:1:10。
3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)滴加R-苯乙胺的質量用量是3-異 丁基戊二酸單酰胺質量用量的〇. 3~0. 6倍。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)保溫的時間是1~2小時。
5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟4)加的水的質量用量是3-異丁基戊 二酸單酰胺質量的1~4倍。
6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟6)析晶的時間0. 5~2h。
【專利摘要】本發明公開了一種制備普瑞巴林中間體R-3-異丁基戊二酸單酰胺的方法，該方法包括以下步驟：1）在氯仿和醇類溶劑的體系中加入3-異丁基戊二酸單酰胺；2）升溫至40~50℃，滴加拆分劑R-苯乙胺，加畢后開始保溫；3)降溫至20~30℃析晶，抽濾；4)向濾餅中加入水后分層；5)向水層中加入酸調pH至1~4；6)降溫至0~5℃析晶、抽濾、烘干得到R-3-異丁基戊二酸單酰胺；所述醇類溶劑為甲醇或乙醇。本發明是在目前環保壓力形式下，具有比較明顯的優勢：不需要烘干含有氯仿的中間體，將會減少氯仿的廢氣；同時能明顯的縮短整個工序的時間而提高產能。
【IPC分類】C07C233-05, C07C231-20
【公開號】CN104803871
【申請號】CN201510238291
【發明人】劉幕松, 張靖東, 喬旭慧, 張文靈, 王鵬
【申請人】浙江華海藥業股份有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年5月12日