一種雙響應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物及其制備方法和載藥膠束的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及生物醫用高分子材料技術領域，更具體地說，是設及一種雙響應性葡 聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物及其制備方法和載藥膠束。
【背景技術】
[0002] 腫瘤已經成為威脅人類健康的最嚴重疾病之一。目前，臨床上常用的癌癥治療手 段有化學治療、放射治療和手術治療等。其中，化學治療是最常用和重要的治療手段。但 臨床上所用的抗腫瘤藥物在應用中有諸多的缺陷，如；水溶性及穩定性差，藥物毒副作用大 等。為了解決該些問題，可將藥物與藥物載體結合，W改善藥物的水溶性和穩定性，并達到 對藥物的控制釋放，從而減小藥物對正常組織的毒副作用，充分發揮藥物的功效。
[0003]目前，常用的藥物載體有無機材料納米粒子、樹枝狀聚合物、脂質體、聚合物納米 水凝膠W及聚合物膠束等。其中，聚合物膠束是由具有親水鏈段和疏水鏈段的兩親性共聚 物在水中自發組裝形成，其具有W下優點；聚合物膠束具有明顯的核-殼結構，在自組裝過 程中，疏水嵌段構成膠束的內核，而親水嵌段則在膠束內核的周圍構成膠束的外殼，明顯的 核殼結構能夠有效的提高藥物的水溶性；聚合物膠束載體能夠增強藥物在血液循環中的穩 定性，延長藥物在體內的循環時間；聚合物膠束的粒徑大小可控，合適的粒徑大小有利于載 體在腫瘤組織的聚集，實現其對腫瘤組織的被動祀向，提高藥物的生物利用度，降低藥物的 毒副作用。因此，W聚合物膠束作為藥物載體具有良好的應用前景。
[0004]
【發明內容】
[0005] 有鑒于此，本發明的目的在于提供一種雙響應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物及 其制備方法和載藥膠束，本發明提供的雙響應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物同時具有良 好的抑響應性和還原響應性。
[0006] 本發明提供了一種雙響應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式（I)所示結 構：
[0007]
【主權項】
1. 一種雙響應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式（I)所示結構：
其中，10《n《3125 ;10《m《200 ; -R選自
、-H、-邸3、-CH(邸3)邸3、-邸2邸（邸3)邸3、-CH(邸3)
邸2邸3、 、 -CH伽)邸3'
2. -種具有式（I)結構的雙響應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物的制備方法，包括W 下步驟： A1)將葡聚糖、脫胺二鹽酸鹽和緩沖溶液混合，進行反應，得到式（II)所示化合物；
B1)將式（II)所示化合物、氨基酸-N-內駿酸酢和有機溶劑混合，進行反應，得到雙響 應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物； 所述雙響應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有式（I)所示結構：
其中，10《n《3125 ;10《m《200 ; -R選自
-H、-邸3、-CH(邸3)邸3、-C&CH(邸3)邸3、-CH(邸3) 邸2邸3、
-CH(OH)CH,
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述氨基酸-N-內駿酸酢為丫-苯甲 基-k谷氨酸醋-N-內駿酸酢、丫-丙訣基谷氨酸醋-N-內駿酸酢、丫-2-氯己基谷 氨酸醋-N-內駿酸酢、甘氨酸-N-內駿酸酢、k丙氨酸-N-內駿酸酢、k鄉氨酸-N-內駿酸 酢、k亮氨酸-N-內駿酸酢、k異亮氨酸-N-內駿酸酢、k苯丙氨酸-N-內駿酸酢、k色氨 酸-N-內駿酸酢、k絲氨酸-N-內駿酸酢、k酪氨酸-N-內駿酸酢、e-節氧幾基-k半脫 氨酸-N-內駿酸酢、k蛋氨酸-N-內駿酸酢、k天冬酷胺-N-內駿酸酢、k谷氨酷胺-N-內 駿酸酢蘇氨酸-N-內駿酸酢、丫-苯甲基天冬氨酸醋-N-內駿酸酢、￡-節氧幾 基-k賴氨酸-N-內駿酸酢、精氨酸-N-內駿酸酢或組氨酸-N-內駿酸酢。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述葡聚糖的數均分子量為lOOOg/ mol~500000g/mol〇
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述葡聚糖和脫胺二鹽酸鹽的摩爾 比為（0. 5 ~1. 5) ;1。
6. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述緩沖溶液為醋酸鹽緩沖溶液；所 述緩沖溶液的抑值為2~7。
7. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟A1)中所述反應的溫度為 20°C~65°C，時間為12h~12化。
8. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟B1)中所述式（II)所示化合物 與所述氨基酸-N-內駿酸酢的摩爾比為1 ; (10~40)。
9. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟B1)中所述反應的溫度為 20°C~65°C，時間為2化~12化。
10. -種載藥膠束，包括：權利要求1所述的雙響應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物或 權利要求2~9任一項所述的方法制備的雙響應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物； 負載在所述雙響應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物上的抗腫瘤藥物；所述抗腫瘤藥物 為阿霉素、喜樹堿或紫杉醇。
【專利摘要】本發明提供了一種雙響應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)所示結構，能夠在水環境中自組裝成膠束，用于負載疏水性抗腫瘤藥物。與現有技術相比，本發明提供的雙響應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，通過肟鍵和二硫鍵將親水鏈葡聚糖與疏水鏈聚氨基酸連接，使本發明提供的雙響應性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物在具有良好的pH響應性的同時，具有良好的還原響應性，所制備的載藥膠束在腫瘤組織或細胞中，低pH值環境或高谷胱甘肽濃度環境下能夠快速釋放藥物，從而達到增強藥效和降低毒性的目的。
【IPC分類】A61K47-36, A61P35-00, C08B37-02, A61K31-4745, A61K31-337, A61K31-704, C08G69-10, A61K9-51
【公開號】CN104788670
【申請號】CN201510154772
【發明人】丁建勛, 盧升帆, 莊秀麗, 陳學思
【申請人】中國科學院長春應用化學研究所
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月2日