一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑的二苯磺酸鹽的i型結(jié)晶的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑的二苯橫酸鹽的I型結(jié)晶。特別地，本發(fā) 明設(shè)及拉帕替巧二苯橫酸鹽的I型結(jié)晶及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來我國的癌癥的死亡率呈明顯上升趨勢，癌癥嚴重威脅著人們的生命和生活 質(zhì)量，因此尋找高效、低毒的抗腫瘤藥物是當(dāng)今生命科學(xué)中極富挑戰(zhàn)性且意義重大的課題。 受體酪氨酸激酶是一類參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的跨膜蛋白。研究表明，超過50%的原癌基因和癌 基因產(chǎn)物都具有酪氨酸激酶活性，它們的異常表達將導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。異常蛋白酪氨酸激酶 (PTK)活性已經(jīng)設(shè)及許多病癥包括銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、W及癌癥。酪氨酸激 酶抑制劑從2001年開始上市，已成為異軍突起的一類新型抗癌藥。
[0003] 現(xiàn)已經(jīng)上市的此類藥物有埃羅替巧（erlotinib)、吉非替巧（gefitinib)和拉帕 替巧，葛蘭素史克公司開發(fā)了拉帕替巧（化學(xué)名；N-{3-氯代-4-[(3-氣芐基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲橫酷基）己基]氨基}甲基）-2-快喃基]-4-嗟挫咐胺）的二對甲苯 橫酸鹽的一水合物，起初篩選了二鹽酸鹽，發(fā)現(xiàn)存在的問題是當(dāng)其如果W藥物形式應(yīng)用時， 它可能暴露在濕度（例如，20-75%相對濕度（RH))下，它將吸收大量的水。結(jié)果該鹽酸鹽 作為藥物的適合性受到損害，除非研究出特殊的處理及儲藏方法。后發(fā)現(xiàn)二對甲苯橫酸鹽 有引濕性，容易吸附一分子水，形成一水合物，所形成的一水合物引濕性較小，因此開發(fā)了 其一水合物（CN1211382C)。然而，拉帕替巧二對甲苯橫酸鹽的一水合物具有一定的潛在風(fēng) 險，如失水可使其性質(zhì)發(fā)生變化，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)拉帕替巧的二苯橫酸鹽具有較小的引濕性，其 結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0004]
【主權(quán)項】
1. 拉帕替尼二苯磺酸鹽的I型結(jié)晶，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，得到以2 0角 度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜，所述結(jié)晶具有如圖1所示的X-射線粉末衍 射圖譜，其中在約 6. 21 (14. 23)，10. 02 (8. 82)，12. 11 (7. 30)，13. 26 (6. 67)，13. 55 (6. 53)， 13. 79(6. 42)，14. 88(5. 95)，6. 70(5. 31)，17. 59(5. 04)，18. 26 (4. 86)，18. 93(4. 68)， 19. 61 (4. 52)，20. 71 (4. 29)，21. 06(4. 21)，22. 19(4. 00)，23. 60 (3. 77)，24. 20(3. 68)， 24. 58 (3. 62)，25. 10 (3. 55)，25. 85 (3. 44)，26. 75 (3. 33)，30. 83 (2. 90)和 32. 89 (2. 72)處有 特征峰。
2. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉帕替尼二苯磺酸鹽的I型結(jié)晶的制備方法，其包括下 述步驟： 1) 將拉帕替尼與苯磺酸，或者任意晶型或無定型的拉帕替尼二苯磺酸鹽在有機溶劑或 其與水的混合物中析晶，其中所述有機溶劑為低級有機溶劑、水或者兩者的混合溶劑，所述 低級有機溶劑為碳原子數(shù)小于6的醇類、酮類、酯類、腈類、醚類溶劑，優(yōu)選為甲醇、乙醇、異 丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯或者它們的混合溶劑； 2) 過濾、洗滌、干燥。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述有機溶劑為低級有機溶劑的水溶液；優(yōu) 選為乙醇/水溶液。
4. 一種藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉帕替尼二苯磺酸鹽的I型結(jié)晶以 及藥學(xué)上可接受的載體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉帕替尼二苯磺酸鹽的I型結(jié)晶或權(quán)利要求4所述的藥物組 合物在制備治療ErbB-2過度表達的疾病的藥物中的用途，優(yōu)選所述疾病為乳腺癌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑的二苯磺酸鹽的I型結(jié)晶。具體的說，本發(fā)明涉及拉帕替尼二苯磺酸鹽的I型結(jié)晶，所述結(jié)晶在使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜中具有下列特征峰：6.21(14.23)，10.02(8.82)，12.11(7.30)，13.26(6.67)，13.55(6.53)，13.79(6.42)，14.88(5.95)，6.70(5.31)，17.59(5.04)，18.26(4.86)，18.93(4.68)，19.61(4.52)，20.71(4.29)，21.06(4.21)，22.19(4.00)，23.60(3.77)，24.20(3.68)，24.58(3.62)，25.10(3.55)，25.85(3.44)，26.75(3.33)，30.83(2.90)和32.89(2.72)。本發(fā)明提供的拉帕替尼二苯磺酸鹽的I晶型具有較好的穩(wěn)定性，可更好地用于臨床治療。
【IPC分類】A61P35-00, A61P15-14, A61K31-517, C07D405-04
【公開號】CN104788435
【申請?zhí)枴緾N201410781972
【發(fā)明人】孫飄揚, 武乖利, 韋艷麗, 吳玉霞, 沈靈佳
【申請人】江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2014年12月16日