一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑的二苯磺酸鹽的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑二苯橫酸鹽。特別地，本發明設及拉帕替 巧二苯橫酸鹽及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 近年來我國的癌癥的死亡率呈明顯上升趨勢，癌癥嚴重威脅著人們的生命和生活 質量，因此尋找高效、低毒的抗腫瘤藥物是當今生命科學中極富挑戰性且意義重大的課題。 受體酪氨酸激酶是一類參與信號轉導的跨膜蛋白。研究表明，超過50%的原癌基因和癌 基因產物都具有酪氨酸激酶活性，它們的異常表達將導致腫瘤發生。異常蛋白酪氨酸激酶 (PTK)活性已經設及許多病癥包括銀屑病、類風濕性關節炎、支氣管炎、W及癌癥。酪氨酸激 酶抑制劑從2001年開始上市，已成為異軍突起的一類新型抗癌藥。
[0003] 現已上市的此類藥物有埃羅替巧（erlotinib)、吉非替巧（gefitinib)和 拉帕替巧，葛蘭素史克公司開發了拉帕替巧（N-{3-氯代-4-[(3-氣芐基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲橫酷基）己基]氨基}甲基）-2-快喃基]-4-嗟挫咐胺）的二對甲苯 橫酸鹽的一水合物，起初篩選了二鹽酸鹽，發現存在的問題是當其如果W藥物形式應用時， 它可能暴露在濕度（例如，20-75%相對濕度（RH))下，它將吸收大量的水。結果拉帕替巧的 鹽酸鹽作為藥物的適合性受到損害，除非研究出特殊的處理及儲藏方法。后發現其二對甲 苯橫酸鹽具有一定的引濕性，容易形成一水合物，形成的一水合物引濕性較小，因此開發了 二對甲苯橫酸鹽的一水合物（CN1211382C)。然而拉帕替巧二對甲苯橫酸鹽的一水合物仍然 具有潛在的不穩定因素，如失水可使其性質發生變化，因此仍有必要找到更適合藥用的鹽。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一種拉帕替巧的穩定鹽W及其制備方法，該鹽應具有較低的 引濕性或幾乎無引濕性，更適合成藥。
[0005] 本發明提供了一種如下結構所示的拉帕替巧的二苯橫酸鹽，
[0006]
【主權項】
1. 一種如下結構所示的拉帕替巧的二苯橫酸鹽，
2. -種根據權利要求1所述的拉帕替巧的二苯橫酸鹽的制備方法，其包括將拉帕替巧 與苯橫酸成鹽的步驟。
3. 根據權利要求2所述的制備方法，其中所述的成鹽步驟在溶劑中進行，所述溶劑為 低級有機溶劑，所述低級有機溶劑為碳原子數小于6的醇類、酬類、醋類、離類、膳類溶劑， 優選為甲醇、己醇、異丙醇、丙酬、己膳、四氨快喃或者它們的混合溶劑。
4. 根據權利要求3所述的制備方法，其中所述溶劑為四氨快喃。
5. -種藥物組合物，其含有根據權利要求1所述的拉帕替巧的二苯橫酸鹽W及藥學上 可接受的載體。
6. 根據權利要求1所述的拉帕替巧的二苯橫酸鹽或根據權利要求5所述的藥物組合物 在制備治療化bB-2過度表達的疾病的藥物中的用途，優選所述疾病為乳腺癌。
【專利摘要】本發明涉及一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑的二苯磺酸鹽。具體的說，本發明涉及如下結構所示的拉帕替尼的二苯磺酸鹽，將拉帕替尼與苯磺酸成鹽的制備方法，以及在制備治療ErbB-2過度表達的疾病的藥物中的用途。本發明提供的拉帕替尼的二苯磺酸鹽具有更高的穩定性，可更好地用于臨床治療。
【IPC分類】A61P35-00, C07D405-04, A61K31-517
【公開號】CN104788434
【申請號】CN201410781161
【發明人】孫飄揚, 武乖利, 郭昌山, 吳玉霞, 沈靈佳
【申請人】江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2014年12月16日