3-(2-嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺類化合物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于抗腫瘤藥物技術領域，具體設及3-(2-喀晚氨基）苯基丙締酷胺類化 合物及其制備抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 在過去30年里，肺癌死亡率上升了 465 %，發病率每年增長26. 9 %，已代替肝癌成 為我國首位惡性腫瘤死亡原因。該種死亡率最高的一種疾病，嚴重威脅著人類的健康。其 中非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NS化C)占所有肺癌的80%W上，僅有S分 之一的NSCLC患者存在手術治療的機會，約70%的患者在就診時已屬局部晚期或是出現遠 處轉移，失去了手術治療機會。在該種情況下，藥物治療顯得尤其重要。
[0003] 在傳統的癌癥治療過程中，化療為主要的治療手段；化療藥物非特異性地阻斷細 胞分裂從而使細胞死亡，它們在殺死腫瘤細胞的同時，也大大破壞了人體正常細胞的生長， 帶來許多不良反應。很多人因為擔憂化療的嚴重副作用而使屯、情悲觀甚至放棄治療，再加 上化療藥物的耐藥性，使NSCLC的化療不容樂觀，而延長化療的周期只增加了毒副作用，并 沒有增加療效。同時非小細胞肺癌的癌細胞對化療、常規化療不敏感，總緩解率也只有25% 左右；由于該些原因的限制，非小細胞肺癌患者五年生存率低于20%。
[0004] 在50%-80%的NSCLC病人中，他們的表皮生長因子受體（epidermalgrowth 化ctorrec巧tor，EGFR)都過度表達，從而引起癌變。祀向EGFR藥物主要有兩類；一類是 作用于受體胞內區的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI);另一類是作用于受體胞外區的單克 隆抗體（MAb)。已經應用于臨床的第一代EGFR抑制劑如易瑞沙，埃羅替巧，拉帕替巧等，它 們對于NSCLC肺癌的治療取得了很大的成功，非小細胞肺癌患者五年生存率提高。同時，與 化療相比，它們的優勢在于不會產生骨髓抑制，惡屯、和神經毒性等副作用；但它們在單獨 治療時藥效較低，且有非常明顯的皮疹和腹瀉等副作用，而且在使用一年后，患者對藥物出 現耐藥性。研究認為EGFR基因T790M位點的突變是此類藥物耐藥的主要誘因，有臨床案例 數據顯示，大約有50%的患者獲得性耐藥都源于T790M位點的突變所致。進一步研究證實， 由于EGFR基因T790M突變，即編碼的蘇氨酸轉變為甲硫氨酸，從而造成了空間位阻阻礙了 抑制劑與ATP結合區結合最終導致了抑制劑活性喪失。目前也有研究顯示T790M位點的突 變不是直接影響抑制劑與EGH?的親和性，而是突變導致EGH?與ATP的親和性大大增加，使 得抑制劑與EGFR的親和性相對的大大降低了（抑制劑與ATP是競爭性結合）。第二代抑 制劑如阿法替巧、化comitinib，它們優于第一代的特征在于對EGFR的識別性增加，可W辨 別腫瘤細胞和正常細胞，該樣副作用就會減少；但該些分子對EGFRT790M突變體的選擇性 差，造成藥物臨床耐受劑量較低，在其最大耐受劑量（MTD)下，藥物無法在體內達到其有效 濃度而使得對多數耐藥病人無效。
[000引總么目前的EGFR-TKI仍不能解決藥物耐藥性所引起的臨床壓力，而且現有的藥 物多是W嗟挫咐或者嗟咐胺類為基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制劑，其對野生型細胞 的選擇性差帶來的毒副作用也是不可避免的。因此，迫切的需要新類型的，尤其是新穎骨架 的化合物來解決耐藥性、選擇性差等問題。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是，提供具有通式結構的3-(2-喀晚氨基）苯基丙締酷胺類化合物 及其制備抗腫瘤藥物的應用。
[0007] 為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：
[000引本發明的3-(2-喀晚氨基）苯基丙締酷胺類化合物具有通式（I)的結構：
[0009]
【主權項】
1. 一種式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥分子，
其中，R選自化挫、4-氣化挫、1-甲基化挫、1-甲基-3-S氣甲基化挫、咪挫，該R基團 通過環上的N或C與喀晚基團連接； Ri選自H、C1、CF3; R2和R3獨立選自氨、烷基、取代烷基，或者R2、R3與N原子一起形成取代的單環、螺環或 橋環。
2. 根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥分子，其特征在于， 所述化合物為：
3. 權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥分子在制備抗腫瘤藥 物中的應用。
4. 如權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥分子在制備抗腫瘤藥 物中的應用，其特征在于，所述抗腫瘤藥物是治療W下任一種腫瘤疾病的藥物；非小細胞肺 癌，小細胞肺癌，肺腺癌，肺鱗癌，膜腺癌，乳腺癌，前列腺癌，肝癌，皮膚癌，上皮細胞癌，胃 腸間質瘤，白血癌，組織細胞性淋己癌，鼻咽癌。
5. 如權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥分子在制備抗腫瘤藥 物中的應用，其特征在于；所述化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥分子作為抗癌藥物 時，能夠與其他抗癌藥物聯合用藥。
6. -種藥物，其特征在于：該藥物的活性組分為權利要求1或2所述的化合物或其藥 學上可接受的鹽或其前藥分子。
7. 如權利要求6所述的一種藥物，其特征在于：該藥物為組合物，該藥物組合物包括權 利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥分子，W及溶劑化物或藥學上 可接受的載體。
8. 如權利要求6或7所述的藥物，其特征在于：所述藥物或藥物組合物用于治療或控 制非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、膜腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上 皮細胞癌、胃腸間質瘤、白血病、組織細胞性淋己癌、鼻咽癌。
9. 如權利要求6或7所述的藥物，其特征在于，所述藥物或藥物組合物的劑型為：膠 囊、扁囊劑、丸劑、片劑、含片、粉劑、顆粒劑、噴霧劑、軟膏、油膏、面霜、乳液、凝膠、溶液、膏 藥、吸入劑，或作為懸浮在水中的非水性液體，或作為油包水或水包油的乳狀液體，或作為 馳劑或糖漿或漱口水。
10. 如權利要求6或7所述的藥物，其特征在于：所述藥物的活性組分在藥物中的重量 百分比為5% -70%。
【專利摘要】本發明公開了一種式(I)結構的3-(2-嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺類化合物或者其藥學上接受的鹽或立體異構體或前藥分子。本發明涉及的化合物或者其藥學上接受的鹽，可以有效抑制多種腫瘤細胞的生長，并對EGFR、Her家族其他蛋白酶產生抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物，并可以克服現有藥物吉非替尼，厄洛替尼等誘發的耐藥性。。
【IPC分類】A61K31-506, C07D403-04, A61P35-02, A61P35-00
【公開號】CN104788427
【申請號】CN201510060872
【發明人】蔡振偉, 周鼎, 吳志興, 李大峰, 陳平
【申請人】上海泓博智源醫藥技術有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年2月5日