芳香多環羧酸衍生物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及芳香多環駿酸衍生物類GPR40受體激動劑、 其藥學上可接受的鹽、其醋W及它們的立體異構體，該些化合物的制備方法、藥物制劑及藥 物組合物，W及該些化合物作為GPR40受體激動劑用于制備預防和/或治療糖尿病的藥物 中的應用。 2、
【背景技術】
[0002] 最新研究表明，GPR40受體激動劑類化合物是治療II型糖尿病的一種新藥物，其 改善血糖控制效果與格列美脈相似，但引起低血糖的風險明顯低于后者。
[0003]II型糖尿病是最常見的糖尿病類型。目前美國約有1. 5億人患有糖尿病，其中90% 是II型糖尿病。對人群總體健康的危害程度已居慢性非傳染性疾病的第3位。隨著我國 經濟的快速發展及人民物質生活的改善，我國已成為糖尿病患病人數最高的國家之一。糖 尿病及其并發癥已成為21世紀全球重大的公共衛生問題，根據2007~2008年全國糖尿病 流行病學調查結果，在年齡> 20歲的中國人群中，糖尿病和糖尿病前期患病率分別為9. 7% 和15. 5%，W此推算目前中國約有9240萬成年人患有糖尿病，為2003年的4倍。
[0004] 該病主要是由于機體對膜島素的反應降低，從而導致血糖升高和各種慢性疾病。 II型糖尿病患者中大約只有1/2能將血糖控制在理想水平。
[0005] 游離脂肪酸受體1 (FFAR1)，或稱為G蛋白偶聯受體40佑RP40)在刺激和調節膜島 素生成過程中起關鍵作用。游離脂肪酸（FFA)經由GPR40引起細胞內巧離子濃度升高的機 巧;葡萄糖濃度升高加速細胞內葡萄糖的代謝，引起胞液中ATP/ADP水平上升，關閉ATP依 賴的鐘離子通道，引起細胞膜去極化，激活L型巧離子通道打開。然后FFA刺激細胞膜上走 次跨膜受體GPR40,循磯脂醜肌醇信息轉到途徑，刺激內質網上釋放巧離子，并進一步打開 L型巧離子通道，引起細胞外巧離子內流，大大升高細胞內巧離子濃度，從而導致膜島素分 泌。當餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高時，FFAR1通過刺激膜島目細胞釋放膜島素來降低血 糖水平。因此能激活FFAR1的藥物，通過幫助糖尿病患者釋放更多的膜島素進而有效地控 制血糖水平。
[0006]GPR40受體激動劑，是W葡萄糖依賴方式來增強膜島素分泌的新型口服藥物，通過 刺激膜島目細胞分泌膜島素而發揮作用，但只有在患者最需要的時候才起作用，如餐后血 中葡萄糖和脂肪酸上升時，即當血糖水平正常時，該激動劑對膜島素分泌無任何作用。因 此，GPR40受體激動劑既可W有效控制血糖升高，又可W使低血糖的發生風險最小化。
[0007] 考慮到很多藥物（例如格列美脈等）治療后頻發低血糖，而GPR40受體激動劑治 療后低血糖風險較低。該表明WFFAR1為祀點治療II型糖尿病有明顯的優勢。
[0008] 長期臨床實驗的安全性和有效性也將證明GPR40受體激動劑可W在II型糖尿病 中的藥物治療中占有一席之地。
[000引通過使用GPR40受體激動劑，可有效地治療具有相同發病機制的糖尿病，迄今為 止，還沒有WGPR40為祀標的正式上市新藥。W02008001931(公開日2008. 01.03)中公開了 由化keda公司開發的處于臨床實驗III期的藥物TAK-875消旋體，用于治療糖尿病，已經 取得了明確的療效。因此，研發具有更強的藥理活性，更高的安全性，更好的選擇性的GPR40 激動劑，對于治療II型糖尿病具有非常重要的意義，且市場巨大。
[0010]
【主權項】
1. 通式（I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其醋或其立體異構體：
其中， Ri、R2、Rs、R4分別獨立地選自氨原子、團素原子、羥基、氨基、氯基、Ci_e烷基或任選被取 代基取代的C3_8環烷基，所述取代基選自團素原子、羥基、氨基、氯基、團代Ci_e烷基、Ci_e焼 基撰基或Ci_e烷基賴醜基； 咕為氨原子、C2_e帰基、C2_e快基、或任選被取代基取代的Ci_e烷基、C3_8環烷基、3-14元 雜環基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，所述取代基選自團素原子、羥基、氨基、氯基、Ci_e焼 基、C3_8環烷基、任選被Ci_e烷基取代的3-14元雜環基或-NHS(0)_A; m為0、1或2 ; Re為氨原子、任選被取代基取代的Ci_e烷基、氨基或3-14元環烷基，所述取代基選自Ci_e烷基、團素原子、羥基、氨基或團代Ci_e烷基。
2. 權利要求1中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其醋或其立體異構體： 其中， Ri、R2、Rs、R4分別獨立地選自氨原子、氣原子、氯原子、羥基、氨基、氯基、Cl_4烷基或任選 被取代基取代的C3_e環烷基，所述取代基選自氣原子、氯原子、羥基、氨基、氯基、團代焼 基、Ci_4烷基撰基或烷基賴醜基； 咕為氨原子、或任選被取代基取代的Ci_4烷基、〔3_6環烷基、3-8元雜環基、6-8元芳基或 5-8元雜芳基，所述取代基選自氣原子、氯原子、甲基、己基、羥基、氨基、氯基、Ci_4烷基、C3_e環烷基、任選被Ci_4烷基取代的3-8元雜環基或-NHS(0)mRe; m為0、1或2 ; Re為氨原子、任選被取代基取代的Ci_4烷基、氨基或3-6元環烷基，所述取代基選自 烷基、氣原子、氯原子、羥基、氨基或團代烷基。
3. 權利要求1中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其醋或其立體異構體，具有如下 通式（II)所示結構：
Rl、尺2、尺3、尺4、Rs女口權利要求1所定義。
4. 權利要求2中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其醋或其立體異構體： 其中， Ri、R2為氨原子、烷基或任選被取代基取代的環丙基、環戊基或環己基，所述取代基 選自氣原子、氯原子、羥基、氨基、氯基、團代Ci_4烷基、Ci_4烷基撰基或Ci_4烷基賴醜基； 尺3、R4分別獨立地選自氨原子、氣原子、氯原子、甲基、己基、丙基或異丙基； 咕為任選被取代基取代的甲基、己基、丙基、異下基、環丙基、環戊基、環己基、氮雜環 丙烷基、氮雜環了烷基、化咯烷基、咪哇烷基、化哇烷基、脈巧基、脈嗦基、嗎晰基、環氧己焼 基、二氧雜環丙烷基、環硫己烷基、氧雜環下烷基、四氨巧喃基、四氨喔吩基、1,3-二氧雜環 戊烷基、四氨化喃基、1，4-二氧雜環己烷基、四氨喔哇基、二氨化咯基、4, 5-二氨咪哇基、 4, 5-二氨化哇基、1，2, 3-H哇基、1，2, 4-H哇基、2H-化喃-2-麗或2H-1，3-嗯嗦，所述取 代基選自氨基、氛基、甲基、己基、化咯烷基、脈巧基、環氧己烷基、四氨巧喃基、四氨喔吩基、 1，3-二氧雜環戊烷基、四氨化喃基、1，1-二氧代異喔哇烷基、1，1-二氧代-1，2, 5-喔二哇焼 基、甲基取代的1, 1-二氧代-1, 2, 5-喔二哇烷基、1, 1-二氧代-1, 2-喔嗦烷基、1, 1-二氧 代-1，2, 6-喔二嗦烷基、甲基取代的1，1-二氧代-1，2, 6-喔二嗦烷基、四氨嗯哇、嗎晰基、 1，2-二氧雜環下烷基、硫雜環下烷基、1，2, 4-H哇基、2-化巧麗基或-N服做; m為1或2 ; Re為任選被取代基取代的甲基、己基、丙基、異丙基、氨基、環丙基、環戊基或環己基、， 所述取代基選自甲基、己基、氣原子、氯原子、羥基、氨基或團代烷基。
5. 權利要求4中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其醋或其立體異構體： 其中， Ri、R2為氨原子、甲基、己基、或任選被取代基取代的環丙基，所述取代基選自氣原子、氯 原子、羥基、氨基、氯基、H氣甲基、甲醜基、己醜基或甲賴醜基； 尺3、R4分別獨立地選自氨原子、氣原子、氯原子、甲基或己基； Rg為任選被取代基取代的化咯烷基、咪哇烷基、化哇烷基、脈巧基、脈嗦基、嗎晰基、四 氨巧喃基、四氨喔吩基、1，3-二氧雜環戊烷基或四氨化喃基，所述取代基選自氨基、氯基、甲 基或己基。
6. 權利要求5中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其醋或其立體異構體，所述化合 物選自：
7. 權利要求4中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其醋或其立體異構體： 其中， Ri、R2為氨原子、甲基、己基、或任選被取代基取代的環丙基，所述取代基選自氣原子、氯 原子、羥基、氨基、氯基、H氣甲基、甲醜基、己醜基或甲賴醜基； 尺3、R4分別獨立地選自氨原子、氣原子、氯原子、甲基或己基； Rs為任選被取代基取代的甲基、己基或丙基，所述取代基選自-NHS(0)mRe;m為2 ; Re為甲基、己基、丙基或了基。
8. 權利要求7中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其醋或其立體異構體，所述化合 物選自：
9. 權利要求4中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其醋或其立體異構體： 其中， Ri、R2為氨原子、甲基、己基、或任選被取代基取代的環丙基，所述取代基選自氣原子、氯 原子、羥基、氨基、氯基、H氣甲基、甲醜基、己醜基或甲賴醜基； 尺3、R4分別獨立地選自氨原子、氣原子、氯原子、甲基或己基； 咕為任選被取代基取代的甲基、己基或丙基，所述取代基選自1，1-二氧代異喔哇烷基、 1，1-二氧代-1，2, 5-喔二哇烷基、甲基取代的1，1-二氧代-1，2, 5-喔二哇烷基、1，1-二氧 代-1，2-喔嗦烷基、1，1-二氧代-1，2, 6-喔二嗦烷基、甲基取代的1，1-二氧代-1，2, 6-喔 二嗦烷基、四氨嗯哇、嗎晰基、1，2-二氧雜環下烷基、硫雜環下烷基、1，2, 4-H哇基或2-化 巧麗基。
10. 權利要求9中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其醋或其立體異構體，所述化 合物選自：
11.含有權利要求1-10任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其醋、其立 體異構體的藥物組合物，其特征在于包括一種或多種藥用載體和/或稀釋劑。
12. 如權利要求11所述的藥物化合物，其特征在于還包括一種或多種其他藥物，所述 其他藥物可W是治療糖尿病的藥物、治療糖尿病并發癥的藥物、治療高脂血癥的藥物、抗高 血壓藥物、抗服胖藥物、利尿藥、化療藥物、免疫治療藥物、抗炎藥物、抗血栓藥物、用于骨質 疏松的治療藥物、纖維素類、抗癡呆藥物、用于尿頻或尿失禁的治療藥物、用于排尿困難的 治療藥物。
13. 權利要求11所述的藥物組合物在制備GPR40受體激動劑用于預防和/或治療糖尿 病及糖尿病相關疾病的藥物中的應用。
14. 權利要求1-11任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其醋或其立體 異構體在制備用于治療和/或預防糖尿病及糖尿病相關疾病的藥物中的應用。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及通式（Ⅰ）所示的芳香多環羧酸衍生物類GPR40受體激動劑、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體，其中R1、R2、R3、R4和R5如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的制備方法，藥物制劑及藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備作為GPR40受體激動劑用于預防和/或治療糖尿病的藥物中的應用。
【IPC分類】C07D307-79, A61P13-00, A61P27-02, A61P7-10, A61P19-10, A61P25-00, A61P7-02, A61P37-02, A61P25-28, A61K31-549, A61P29-00, A61K31-343, A61P35-00, A61P3-06, A61K31-433, A61P3-00, A61P9-12, C07D417-12, A61P5-50, A61P3-10, A61P3-04, A61K31-541, A61K31-427, A61P13-12
【公開號】CN104788412
【申請號】CN201410123710
【發明人】吳永謙
【申請人】山東軒竹醫藥科技有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2014年3月29日