一類苯環-芳香環串聯化合物、其制備方法和醫藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一類可作為蛋白酪氨酸磯酸酶亞型抑制劑的 苯-芳香環串聯小分子有機化合物，該類化合物可作為工具化合物研究蛋白酪氨酸磯酸酶 家族各亞型在細胞信號轉導過程中的生物學功能，為預防和治療癌癥、代謝與免疫疾病、也 血管病W及神經性疾病提供新的手段。本發明還涉及所述化合物的制備方法和醫藥用途。
【背景技術】
[0002] 蛋白酪氨酸的磯酸化和去磯酸化的動態平衡對細胞的生長、分化、代謝、運動和調 亡起著重要的作用。一旦調控磯酸化過程的蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinases) 與調控去磯酸化過程的蛋白酪氨酸磯酸酶（proteintyrosinephosphatases)之間的生物 學功能平衡出現細微的失衡，將會導致例如癌癥、代謝與免疫疾病、也血管病W及神經性疾 病的發生。到目前為止，已有100多種蛋白酪氨酸磯酸酶（PTPases)亞型被發現，其中一些 亞型，例如蛋白酪氨酸磯酸酶1B(PTP1BXT細胞蛋白酪氨酸磯酸酶（TCPTP)，CDC25(cell divisioncyclin25)蛋白酪氨酸磯酸酶（CDC25)、白細胞共同抗原相關蛋白（LAR)、含甜1 結構域蛋白酪氨酸磯酸酶1 (SHP-1)、含SH2結構域蛋白酪氨酸磯酸酶2(SHP-2)等，被認為 是治療癌癥、代謝與免疫疾病、也血管病W及神經性疾病的潛在祀點。各亞型在結構上具有 高度同源性(例如TC-PTP與PTP1B在催化區域上具有94%的同源性)，都含有親負電性的催 化活性中也(需要負電性的磯酸底物)。
[0003]對于祀向蛋白酪氨酸磯酸酶亞型的藥物研發而言，需要解決W下兩個問題。1)對 于PTP1B等研究比較成熟的藥物祀點而言，需要解決現有的抑制劑存在的細胞通透性差、 生物利用度低、難W成藥等問題；深入理解抑制劑、酶和疾病H者之間的關系；仔細研究抗 糖尿病候選藥物沒有走出臨床(例如化tiprotafib)、成功上市的原因。2)對于認識比較匿 乏的亞型而言，需要發現具有全新結構骨架的選擇性小分子抑制劑，將其作為生物學研究 的工具化合物，幫助人們準確地理解在錯綜復雜的細胞信號轉導通路中，各個亞型之間的 生物學功能關聯性。新型的蛋白酪氨酸磯酸酶亞型選擇性抑制劑將為預防和治療癌癥、代 謝與免疫疾病、也血管病W及神經性疾病提供新的手段。
【發明內容】
[0004]本發明的目的在于設計和合成一類新型的苯環-芳香環串聯小分子化合物作為 蛋白酪氨酸磯酸酶亞型抑制劑，從而為尋找新的治療癌癥、代謝與免疫疾病、也血管病W及 神經性疾病等開辟新途徑。
[0005]根據本發明的一個方面提供了一類結構如下通式I所示的化合物或其藥學上可 接受的鹽：
[0006]
【主權項】
1. 一類結構如下通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中 X為 0、S、NH或CH=CH; Y為CH或N; Z為RiC(=0)NH-或RiNHC(=0)-; Ri為取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C3-C10環烷基、取代或未取代的 4-10元雜芳基、未取代或用團素取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、未取代或用團素取代的C1-C10直鏈或支鏈烷氧基或者未取代或用團素或R2C(=0)-取代的3-8元雜環基，其中，所 述取代的取代基選自未取代或用團素取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、未取代或用團素取代 的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基和團素； R2為取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的5-8 元雜芳基或者C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中，所述取代的取代基選自C1-C6直鏈或支鏈焼 基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基和團素；R2優選為取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代 的C3-C6環烷基、取代或未取代的5-6元雜芳基或者C1-C6直鏈或支鏈烷基，其中，所述取 代的取代基選自C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C4直鏈或支鏈烷氧基和團素。
2. 根據權利要求1所述的通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ri為取 代或未取代的C6-C10芳基、C3-C8環烷基、5-8元雜芳基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直 鏈或支鏈烷氧基或者
其中，取代的C6-C10芳基的取代基選自C1-C6直鏈或支鏈 烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基和團素化更優選為取代或未取代的苯基、環己基、巧喃基、 喔吩基、脈巧基、下基或
其中，取代的苯基的取代基選自C1-C3直鏈或支鏈烷基、 C1-C3直鏈或支鏈烷氧基、F和C1化最優選為苯基、4-氣苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、 環己基、巧喃-2-基、喔吩-2-基、脈巧-4-基、異下基或
R2為取代或未取代的苯基、環己基、巧喃基或下基，其中，取代的苯基的取代基選自C1-C3直鏈或支鏈烷基、C1-C3直鏈或支鏈烷氧基、F和C1 ;R2優選為苯基、4-氣苯基、4-甲 氧基苯基、環己基、異了基或巧喃-2-基。
3. 根據權利要求1至2中任一項所述的通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，式I的化合物為W下式II、III、IV或V所示的化合物：
其中，Y和Z的定義分別與權利要求1或2中的定義相同。
4.根據權利要求1或2所述的通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式I的化合物為W下式II、III、IV或V所示的化合物：
其中Y和Z的定義分別與權利要求1或2中的定義相同；
其中，Y為CH，Z為RiC(=0)NH-或RiNHC(=0)-，其中，Ri為取代或未取代的C6-C12芳基 或C3-C8環烷基，其中，取代的C6-C12芳基的取代基選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直 鏈或支鏈烷氧基和團素；Ri優選為取代或未取代的C6-C10芳基或C3-C6環烷基，其中，取 代的C6-C10芳基的取代基選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基和團素； Ri更優選為取代或未取代的苯基或環己基，其中，取代的苯基的取代基選自C1-C3直鏈或支 鏈烷基、C1-C3直鏈或支鏈烷氧基、F和C1化最優選為苯基、4-氣苯基、4-氯苯基、4-甲氧 基苯基或環己基；
其中，當Y為CH時，Z為RiC(=0)NH-或RiNHC(=0)-，其中，Ri為取代或未取代的C6-C12 芳基或C3-C8環烷基，其中，取代的C6-C12芳基的取代基選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、 C1-C6直鏈或支鏈烷氧基和團素；Ri優選為取代或未取代的C6-C10芳基或C3-C6環烷基， 其中，取代的C6-C10芳基的取代基選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基和 團素；Ri更優選為取代或未取代的苯基或環己基，其中，取代的苯基的取代基選自C1-C3直 鏈或支鏈烷基、C1-C3直鏈或支鏈烷氧基、F和C1 ;Ri最優選為苯基、4-氣苯基、4-氯苯基、 4-甲氧基苯基或環己基； 在通式IV中，當Y為N時，Z為RiC(=0)NH-或RiNHC(=0)-，其中，Ri為取代或未取代 的C6-C12芳基或C3-C8環烷基，其中，取代的C6-C12芳基的取代基選自C1-C6直鏈或支 鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基和團素；Ri優選為取代或未取代的C6-C10芳基或C3-C6 環烷基，其中，取代的C6-C10芳基的取代基選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支 鏈烷氧基和團素；Ri更優選為取代或未取代的苯基或環己基，其中，取代的苯基的取代基選 自C1-C3直鏈或支鏈烷基、C1-C3直鏈或支鏈烷氧基、F和C1化最優選為苯基、4-氣苯基、 4-氯苯基、4-甲氧基苯基或環己基；
其中，Y為CH，Z為RiC(=0)NH-或RiNHC(=0)-，其中，Ri為取代或未取代的C6-C12芳基 或C3-C8環烷基，其中，取代的C6-C12芳基的取代基選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直 鏈或支鏈烷氧基和團素；Ri優選為取代或未取代的C6-C10芳基或C3-C6環烷基，其中，取 代的C6-C10芳基的取代基選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基和團素； Ri更優選為取代或未取代的苯基或環己基，其中，取代的苯基的取代基選自C1-C3直鏈或支 鏈烷基、C1-C3直鏈或支鏈烷氧基、F和C1化最優選為苯基、4-氣苯基、4-氯苯基、4-甲氧 基苯基或環己基。
5.根據權利要求1所述的通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，式I的化 合物選自如下化合物之中：
6.權利要求1中通式I所示化合物的制備方法，其中，所述方法通過W下反應方案之一 來頭施： 反應方案1
化合物1和醜氯化合物RiCOCl或駿酸化合物RiCOOH經醜胺化反應得到醜胺類化合物 3,醜胺類化合物3可W被進一步衍生得到其他的化合物； 反應方案2
二駿酸化合物15先轉化為醜氯16后再與胺R1NH2經醜胺化反應得到醜胺化合物17 ; 或者二駿酸化合物15直接與胺R1NH2經醜胺化反應得到醜胺化合物17,醜胺類化合物17可 W被進一步衍生得到其他的化合物； 其中，X、Y和Ri的定義與權利要求1相同； 反應方案3
化合物11與化合物1縮合得到醜胺化合物12,脫去Boc得化合物13,最后化合物13與醜氯化合物R2COCI或駿酸化合物R2COOH經醜胺化反應得到含脈巧的醜胺化合物14， 其中，X、Y和R2的定義與權利要求1相同。 反應方案4
將1，1，3, 3-四甲氧基丙焼4和脈巧在高氯酸條件下經室溫反應、4C靜置得到季饋鹽 5,經硝化反應得到硝基中間體6,然后在H己胺、醋酸饋、醋酸條件下關環得到苯-化巧串 聯二硝基化合物7,經水合脫、把碳還原得到中間體苯-化巧串聯二胺8 ; 反應方案5
其中X=0或S; 將對氨基苯甲酸18經重氮化反應轉化為重氮化合物，然后與雜環酸 反應 得到中間體苯-雜芳環串聯二酸19 ; 反應方案6
將4-甲酸甲醋苯測酸22和漠代化咯甲酸甲醋23經Suzuki反應得到苯-化咯串聯二 甲酸甲醋化合物24,化合物24水解成苯-化咯串聯二駿酸25 ; 反應方案7
將4-甲酸甲醋苯測酸28和漠代喔哇甲酸甲醋29經Suzuki反應得到苯-喔哇串聯二 甲酸甲醋化合物30,化合物30水解成-喔哇串聯二駿酸31。
7. 根據權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為PTP1B、 TCPTP、CDC25B、SHP-1和/或甜P-2抑制劑的用途。
8. 根據權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防和治 療癌癥、代謝與免疫疾病、也血管病W及神經性疾病的藥物中的用途。
9. 根據權利要求8所述的用途，其中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽作為PTP1B、 TCPTP、CDC25B、SHP-1 和 / 或甜P-2 抑制劑。
10. -種藥物組合物，所述藥物組合物含有選自根據權利要求1-5中任一項所述的化 合物和其藥學上可接受的鹽中的一種或多種W及任選地藥學上可接受的載體。
【專利摘要】本發明涉及下面通式I所示的可作為蛋白酪氨酸磷酸酶亞型抑制劑的苯-芳香環串聯小分子有機化合物，該類化合物可作為工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶家族各亞型在細胞信號轉導過程中的生物學功能，為預防和治療癌癥、代謝與免疫疾病、心血管病以及神經性疾病提供新的手段。本發明還涉及所述化合物的制備方法和醫藥用途。
【IPC分類】C07D211-62, A61P3-00, A61P35-00, A61P25-28, A61P9-10, C07D207-34, C07C235-56, A61K31-4418, C07D307-68, A61P25-00, C07C233-66, A61P3-04, C07C231-02, A61P9-00, C07C233-58, C07D405-14, A61P3-10, A61K31-381, C07C233-04, A61K31-341, A61K31-165, A61K31-40, C07C233-65, C07D213-75, A61K31-443, A61K31-426, A61P37-00, C07D277-56, C07D333-38, A61K31-4545
【公開號】CN104788410
【申請號】CN201410030074
【發明人】李佳, 王文龍, 馮柏年, 沈佳匯, 黃超, 高立信, 陳立, 楊天訓, 李亞楠, 苗冉冉
【申請人】中國科學院上海藥物研究所, 江南大學
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2014年1月22日