高純度瑞舒伐他汀鈣的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種化合物的制備方法，具體為高純度瑞舒伐他汀鈣的制備方法。 技術背景
[0002] 瑞舒伐他汀鈣，化學名：雙_[E-7-[4-(4-氟基苯基）-6_異丙基-2-[甲基（甲磺 酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2 : 1)，是日本鹽野 義制藥株式會社在上世紀八十年代末篩選得到的一個氨基嘧啶衍生物，后轉讓給英國阿斯 利康公司，由阿斯利康公司開發成新一代降血脂藥物。屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，可降低 低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和甘油三酯，同時升高高密度膽固醇的濃度。具有優良的降 血脂效果，被業界稱為"超級他汀"。
[0003]US20050124639公開了瑞舒伐他汀鈣的合成方法，將酯類化合物（I)通過酸水解 脫除丙酮叉保護基，堿水解酯基得到瑞舒伐他汀鈉鹽，瑞舒伐他汀鈉鹽與胺反應得到瑞舒 伐他汀銨鹽，再依次與氫氧化鈉和氯化鈣等鈣鹽反應得到瑞舒伐他汀鈣鹽，該方法通過分 離得到中間體瑞舒伐他汀銨鹽進行純化，再轉化為鈣鹽，合成步驟多，且收率低。
[0004] W02009157014公開了瑞舒伐他汀鈣的合成方法，是將酯類化合物轉變為可分離的 中間體銨鹽，再進一步得到瑞舒伐他汀鈣鹽，工藝中的溶劑用到毒性大的乙氰，甲苯，堿水 解反應時間長達6-8h，反應涉及的溶劑種類多，毒性大，反應時間長，步驟繁瑣收率低，不適 于工業化生產。
[0005] 中國專利CN200810146732公開了瑞舒伐他汀鈣的一種合成方法，采用酯類化合 物通過酸水解脫除丙酮叉保護基，堿水解酯基得到瑞舒伐他汀鈉鹽，再與鹵代烴反應轉化 成新的酯類化合物，進一步堿水解，最后成鈣鹽，該方法通過形成新的酯類中間體再轉化為 瑞舒伐他汀鈣，操作步驟長，收率較低，且純度有待進一步提高。
【發明內容】
[0006] 針對上述技術問題，本發明提供一種工藝簡單、收率高的瑞舒伐他汀鈣的制備方 法。
[0007] 具體技術方案為：
[0008] 高純度瑞舒伐他汀鈣的制備方法，包括以下步驟：
[0009] (1)N2保護和避光環境下，化合物I在有機溶劑中酸性條件脫去丙酮叉保護基，反 應溫度0-70 °C，優選40-55°C;
[0010] 然后同樣環境下，在堿性條件下水解酯鍵，得到瑞舒伐他汀鈉鹽溶液，反應溫度 0-70 °C，優選 40-55°C;
[0011] 化合物I的結構式為：
[0012]
【主權項】
1. 高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，包括w下步驟： (1) 馬保護和避光環境下，化合物I在有機溶劑中，首先酸性條件脫去丙酬叉保護基； 然后在堿性條件下水解醋鍵，得到瑞舒伐他汀鋼鹽溶液； 化合物I的結構式為：
為Ci-Ci。烷基； (2) 加入純水，調節瑞舒伐他汀鋼鹽溶液的PH為7-10,瑞舒伐他汀鋼鹽溶液與純水體 積比為1-8 : 1，再加入活性炭脫色攬拌30min，然后在避光條件下過濾和濃縮，濃縮在溫度 30-70°C條件下進行，除去溶劑，再用有機溶劑萃取除去雜質得到瑞舒伐他汀鋼鹽水溶液； (3) 避光條件下，瑞舒伐他汀鋼鹽水溶液中滴加入水溶性巧鹽溶液，再過濾、干燥得到 高純度瑞舒伐他汀巧。
2. 根據權利要求1所述的高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，步驟（1)中 所述的有機溶劑為己醇、95%己醇、甲醇、己醇與甲醇混合物、95%己醇與甲醇混合物、異丙 醇、四氨快喃、己酸己醋、二氯甲燒、丙酬、己離、甲基叔了基離、甲苯、水、二氧六環中的一種 或幾種混合物。
3. 根據權利要求1所述的高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所 述的酸性條件脫去丙酬叉保護基，所采用的酸為鹽酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液 中一種，H+離子濃度為0. 5-6mol/L。
4. 根據權利要求1所述的高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所 述的堿性條件下水解醋鍵，所采用的堿為氨氧化鋼溶液、氨氧化鐘溶液、氨氧化巧溶液中一 種，冊―離子濃度為0. 5-6mol/L。
5. 根據權利要求1所述的高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，步驟（2)中所 述的加入純水，調節瑞舒伐他汀鋼鹽溶液的PH為7. 5-8. 5,瑞舒伐他汀鋼鹽溶液與純水體 積比為5 : 1，再加入活性炭脫色，活性炭與化合物I質量比為1 : 5-50,攬拌30min，然后 在避光條件下過濾和濃縮，濃縮在溫度40-60°C條件下進行。
6. 根據權利要求1所述的高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，步驟（2)中所 述的萃取用的有機溶劑為四氨快喃、正己燒，石油離、己酸己醋、二氯甲燒、丙酬、己離、甲基 叔了基離、甲苯、水、二氧六環、甲醇、己醇中的一種或幾種，有機溶劑與瑞舒伐他汀鋼鹽溶 液體積比是1 : 1-30。
7. 根據權利要求1所述的高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，步驟（3)所述 的水溶性巧鹽溶液為氯化巧溶液、醋酸巧溶液、硝酸巧溶液或者氨氧化巧溶液，優選醋酸巧 溶液，水溶性巧鹽溶液質量濃度為2% -40%。
【專利摘要】本發明涉及一種化合物的制備方法，具體為高純度瑞舒伐他汀鈣的制備方法，N2保護和避光環境下，酯類化合物依次酸性條件脫去丙酮叉保護基、在堿性條件下水解酯鍵，調節PH、再加入活性炭脫色、萃取除去雜質，滴加入水溶性鈣鹽溶液，再過濾、干燥得到高純度瑞舒伐他汀鈣。該方法采用醇溶劑、酯類化合物合成舒伐他汀鈣，過程中不分離中間體，一鍋法就得到舒伐他汀鈣，且純度高、收率高，工藝簡便，適宜于工業化生產。
【IPC分類】C07D239-42
【公開號】CN104788387
【申請號】CN201510183930
【發明人】陳宇瑛, 趙圣軒, 虞宇航, 俞改改, 戴川, 艾宇丁
【申請人】浙江海森藥業有限公司, 中國醫藥集團總公司四川抗菌素工業研究所
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月17日