一種氘代卡博替尼衍生物、其制備方法、應(yīng)用及其中間體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種氘代卡博替尼衍生物、其制備方法、 應(yīng)用及其中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡博替尼，英文名稱為Cabozantinib(XL184，BMS-907351)，是由美國Exelixis公 司研發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，化學(xué)名稱為：N-[4-[ (6, 7-二甲氧基-4-喹啉基）氧 基]苯基]-N_(4-氟苯基）-1，1_ 環(huán)丙烷二甲酰胺（4-quinolinyl)oxy]phenyl]-N-(4_f luorophenyl)_l，l-cyclopropanedicarboxamide)，其CAS號為：849217_68_1 ;分子式為 C28H24FN305,分子量為501. 51，具有如下結(jié)構(gòu)：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如式I所示化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物、溶劑合物、藥物前藥、單晶 或多晶型物，
其中，Rl、Rg、Rj、R4、Rs、Re、馬、Rs、Rg、Rl。、Rll、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5、Ri6、Ri7、Ri8、Ri9、尺2。、尺21、尺22 各自獨(dú)立地為氨或気，且至少含有一個気。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物、溶劑合物、藥物前 藥、單晶或多晶型物，其特征在于，所述気的個數(shù)為2個~22個。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物、溶劑合物、藥物前 藥、單晶或多晶型物，其特征在于，其中Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re、馬、Rs、R9、Ri。中1個、2個、3個、 4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個為気。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物、溶劑合物、藥物前 藥、單晶或多晶型物，其特征在于，其中Ri、R2、R3、R4、Rs、R6中1個、2個、3個、4個、5個或6 個為気。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物、溶劑合物、藥物前 藥、單晶或多晶型物，其特征在于，其中而、Rs、Rg、Ri。中1個、2個、3或4個為気。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物、溶劑合物、藥物前 藥、單晶或多晶型物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為其與蘋果酸加成鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物、溶劑合物、藥物前 藥、單晶或多晶型物，其特征在于，具體為：具有式II~式VIII中任意一個所示結(jié)構(gòu)的化合 物或其蘋果酸鹽：
8. -種如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的如式I所示化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié) 晶水合物、溶劑合物、藥物前藥、單晶或多晶型物的制備方法，其特征在于，包括： 步驟1 :制備獲得具有式IX所示結(jié)構(gòu)的化合物、具有式X所示結(jié)構(gòu)的化合物：
步驟2 ;在惰性溶劑、堿存在的條件下，所述具有式IX所示結(jié)構(gòu)的化合物與所述具有式X所示結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)，即得；
其中，Rl、1?2、Rs、尺4、Rs、Re、馬、Rs、Rg、Rl。、Rll、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5、Ri6、Ri7、Ri8、Ri9、尺2。、尺21、尺22 各自獨(dú)立地為氨或気，且至少含有一個気； X為C1、化或I。
9. 如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的如式I所示化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水 合物、溶劑合物、藥物前藥、單晶或多晶型物在制備防治腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤為惡性腫瘤。
11. 一種藥物，其特征在于，其包括如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的如式I所示化 合物、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物、溶劑合物、藥物前藥、單晶或多晶型物和藥學(xué)上可接 受的輔料。
12. -種如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的如式I所示化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、 結(jié)晶水合物、溶劑合物、藥物前藥、單晶或多晶型物的中間體，其特征在于，其為具有式IX 所示結(jié)構(gòu)的化合物；
其中，Rl、1?2、Rs、R4、Rs、Re、Rll、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5、Ri6、Ri7、Ri8 各自獨(dú)立地為氨或気。
13. -種如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的如式I所示化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、 結(jié)晶水合物、溶劑合物、藥物前藥、單晶或多晶型物的中間體，其特征在于，其為具有式X所 示結(jié)構(gòu)的化合物；
其中，馬、1?8、1?9、而。、而9、1?2。、1?21、322各自獨(dú)立地為氨或気；X為Cl、化或I。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種氘代卡博替尼衍生物、其制備方法、應(yīng)用及其中間體。該氘代卡博替尼衍生物為如式I所示化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物、溶劑合物、藥物前藥、單晶或多晶型物。該氘代卡博替尼衍生物在體內(nèi)分解速度慢、從而減少了藥物的不良代謝；延長了藥物的半衰期、增加了藥物的血藥濃度，進(jìn)而達(dá)到更好的療效；另外可以在保持療效的同時，減小了藥物的使用劑量，進(jìn)一步降低了藥物的毒副作用；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22各自獨(dú)立地為氫或氘，且至少含有一個氘。
【IPC分類】A61P35-00, A61P35-02, A61P35-04, C07D215-233, A61K31-47
【公開號】CN104788372
【申請?zhí)枴緾N201410361351
【發(fā)明人】陳興海, 彭偉, 奧瑪·派克, 鄭飛鳴, 傅勇
【申請人】上海圣考醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2014年7月25日