N-苯乙酰-l-脯氨酸和 n-[1-(苯基乙酰基)-l-脯氨酰]甘氨酸乙酯的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學物合成領域，尤其涉及N-苯乙酰-L-脯氨酸和N-[l-(苯基乙酰 基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的制備方法。
【背景技術】
[0002] N-[l_(苯基乙酰基)-L_脯氨酰]甘氨酸乙酯，商品名N00PEPT，作為治療肥胖、酒 精依賴性退化或中毒性損傷等疾病，目前，國內還沒有對此化合物的合成工藝的報道，國外 出現的合成工藝，合成效率較低，合成含量較低，純度較差，不利于工業生產。
【發明內容】
[0003] 本發明提出有效生產N-[l_(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的方法。
[0004] 本發明所采用的技術方案如下：
[0005]N-[l_(苯基乙酰基)-L_脯氨酰]甘氨酸乙酯的合成工藝的研究中發現，中間產物 N-苯乙酰-L-脯氨酸的純度對最終反應產物N-[l_(苯基乙酰基)-L_脯氨酰]甘氨酸乙酯 有著重要影響，提高N-苯乙酰-L-脯氨酸的純度是提高最終終產物的關鍵。
[0006] 本發明一方面提供了一種N-苯乙酰-L-脯氨酸的制備方法，步驟如下：
[0007] 1)L-脯氨酸和強堿溶液a混合，雙滴加法加入苯乙酰氯和的強堿溶液b進行反 應；
[0008] 2)步驟1)反應結束后，利用乙酸乙酯進行萃取，去除乙酸乙酯層，得到產物水層；
[0009] 3)調節步驟2)的產物水層至酸性，利用二氯甲烷萃取，去除水層；
[0010] 4)加入中性干燥劑，過濾，濾液蒸餾冷卻后，得N-苯乙酰-L-脯氨酸。
[0011] 優選地，所述的強堿溶液a和強堿溶液b選自氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液；所述 的強堿溶液a的濃度為2mol/L，所述的強堿溶液b的濃度為4mol/L。。
[0012] 優選地，所述的L-脯氨酸與2mol/L強堿溶液a的摩爾比例為0. 8-1:1。
[0013] 優選地，所述的苯乙酰氯和4mol/L的強堿溶液b的摩爾比例為0. 8-1:1。
[0014] 優選地，所述的苯乙酰氯與L-脯氨酸的比例為0. 8-1:1。
[0015] 優選地，所述的步驟1)的反應溫度為_5至-10°C。
[0016] 優選地，步驟4)所述的中性干燥劑為無水氯化鈣或硫酸鈉。
[0017] 本發明利用另一方面提供了一種N-[l-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的 制備方法，利用上述方法制備的N-苯乙酰-L-脯氨酸，步驟如下：
[0018] 1)N_苯乙酰-L-脯氨酸和四氫呋喃混合，在-5至-10°C的溫度下,滴加氯甲酸異 丁酯，滴加完攪拌反應25-40分鐘；
[0019] 2)保溫繼續滴加甘氨酸乙酯、三乙胺和四氫呋喃的混合液，滴加完畢，保溫反應 25-40分鐘；
[0020] 3)在15-25°c下，保溫1-2小時，過濾，濾液減壓蒸餾，得到殘留物；
[0021] 4)二氯甲烷溶解殘留物，利用酸式鹽溶液洗滌兩次，再用鹽酸洗滌，去水層；
[0022] 5)加入中性干燥劑干燥，過濾、減壓蒸餾得油狀物；
[0023] 6)在18_22°C下，加入乙醇到步驟5)中油狀物；攪拌2-4小時，結晶過濾，烘干即 得N-[l-(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯。
[0024] 優選地，所述的N-苯乙酰-L-脯氨酸、四氫呋喃和氯甲酸異丁酯的摩爾比例為 2-4:11-13:2-3;所述的甘氨酸乙酯、三乙胺和四氫呋喃的混合液，其甘氨酸乙酯、三乙胺和 四氫呋喃的摩爾比例為〇. 05-0. 2:0. 5-2:2-3;所述的N-苯乙酰-L-脯氨酸與甘氨酸乙酯 的摩爾比例為15:0. 8-1. 2。
[0025] 優選地，所述的酸式鹽為碳酸氫鈉，其濃度為4-6%;所述步驟4)中的鹽酸的濃度 為lmol/L;所述的中性干燥劑為無水氯化鈣或硫酸鈉。
[0026] 本發明的有益效果如下：
[0027] 1)本發明提供的N-苯乙酰-L-脯氨酸的制備方法，其中制備方法操作簡單，制備 效率高，能夠得到高純度的N-苯乙酰-L-脯氨酸。
[0028] 2)本發明提供的N-[l_(苯基乙酰基)-L_脯氨酰]甘氨酸乙酯的制備方法，其中， 利用高純度的N-苯乙酰-L-脯氨酸，制備方法效率高，制備效果高。
【附圖說明】
[0029] 圖1為本發明實施例5制備的N-[l_(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的 HPCL檢測圖。
【具體實施方式】
[0030] 下面將結合本發明實施例中的附圖，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完 整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于 本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他 實施例，都屬于本發明保護的范圍。
[0031] 實施例1N-苯乙酰-L-脯氨酸的制備方法
[0032] 將57. 5kgL-脯氨酸投入反應釜，再投入250L2mol/lNaOH液，攪拌30分鐘，溫度 控制在-10至-5°C度，然后雙滴加苯乙酰氯66L和125L的4mol/lNaOH液，溫度控制在-10 至-5°C度，滴加完保溫15分鐘，結束后用300L乙酸乙酯萃取，分層，去除乙酸乙酯層，用 2mol/L鹽酸調PH=3,再用300L二氯甲烷萃取，分區水層，二氯甲烷層用20kg無水NaS04干 燥，過濾，濾液減壓蒸餾，得油狀物62kg，冷卻后得N-苯乙酰-L-脯氨酸，其純度為99. 6%。
[0033] 實施例2N-苯乙酰-L-脯氨酸的制備方法
[0034] 將50kgL-脯氨酸投入反應釜，再投入250L2mol/l氫氧化鉀溶液，攪拌30分鐘， 溫度控制在-10至_5°C度，然后雙滴加苯乙酰氯56L和125L的4mol/l氫氧化鉀溶液，溫度 控制在-10至-5°C度，滴加完保溫15分鐘，結束后用300L乙酸乙酯萃取，分層，去除乙酸乙 酯層，用2mol/L鹽酸調PH=1.2,再用300L二氯甲烷萃取，分區水層，二氯甲烷層用20kg無 水NaS04干燥，過濾，濾液減壓蒸餾，得油狀物62kg，冷卻后得N-苯乙酰-L-脯氨酸，純度為 99. 7%。
[0035] 實施例3N-苯乙酰-L-脯氨酸的制備方法
[0036] 將57. 5kgL-脯氨酸投入反應釜，再投入250L2mol/l氫氧化鉀溶液，攪拌30分鐘， 溫度控制在-10至_5°C度，然后滴加苯乙酰氯60L和125L的4mol/l氫氧化鉀溶液，溫度控 制在-10至-5°C度，滴加完保溫15分鐘，結束后用300L乙酸乙酯萃取，分層，去除乙酸乙酯 層，用2mol/L鹽酸調PH=1. 2,再用300L二氣甲燒午?取，分區水層，二氣甲燒層用20kg無水 氯化鈣干燥，過濾，濾液減壓蒸餾，得油狀物62kg，冷卻后得N-苯乙酰-L-脯氨酸，其純度為 99. 5%。
[0037] 上述制備的N-苯乙酰-L-脯氨酸經過NMR、質譜和HPLC檢測；
[0038]NMR元素分析（C7H11N03) :C53. 8%，H7. 01%，N9. 2%;理論值：C53. 5%，H7. 01%， N8. 92%。
[0039] 質譜和HPLC的檢測參數：選用LunaC18150*2mm5uM的質譜柱，流動相為甲醇-乙 醇混合液；流速：1. 〇ml/min，柱溫15-20°C;檢測分子量為158. 09 ;實施例1-3制備的N-苯 乙酰-L-脯氨酸