新型抗細菌化合物的制作方法
【專利說明】新型抗細菌化合物
[0001] 本發明設及新穎的抑制F油I酶活性的具有化學式（I)化合物，該些化合物因此對 于治療細菌感染是有用的。本發明進一步設及包含該些化合物的藥物組合物，W及用于制 備該些化合物的化學方法。
[0002] 本發明的化合物是抑制FabI蛋白的抗細菌化合物，FabI蛋白是一種在脂肪酸生 物合成途徑中的NADH依賴性締酷-酷基載體蛋白（ACP)還原酶。脂肪酸合酶（FA巧參與 所有生物體中的飽和脂肪酸的總生物合成途徑，但是在它們中FAS的結構組織有很大的差 另IJ。脊椎動物和酵母的FAS的顯著特征是：所有的酶活性被編碼在一條或兩條多膚鏈上，并 且酷基載體蛋白（ACP)是W復合物的形式存在的。相比之下，在細菌FAS中，各合成步驟是 由一個獨特的單功能酶催化的，并且ACP是一種離散的蛋白。因此，有可能通過使用抑制劑 阻斷合成步驟中的一個步驟來選擇性地抑制細菌FAS。NADH依賴性締酷-ACP還原酶（F油 I)參與細菌脂肪酸生物合成的每一輪所設及的四個反應步驟中的最后一步。因此，FabI酶 是在細菌脂肪酸生物合成的總合成途徑中的生物合成酶。
[0003] 已經表明F油I酶構成了主要病原體（例如大腸桿菌）中的重要祀標（希斯 (Heath)等人，《物化學雜志》(J.Biol.Chem.) 1995, 270, 26538;伯格勒炬ergler)等人，《歐 洲生物化學雜志》巧ur.J.Biochem.) 2000, 275,4654)。因此，抑制F油I的化合物作為抗細 菌劑可W是有用的。
[0004]在W0-01/26652、W0-01/26654、和W0-01/27103 中已經披露 了具有F油I酶抑制 活性的化合物。在W0-03/088897、W0-2007/043835和W0-2008/098374中已經披露了具有 FabI抑制活性的取代的蒙晚酬化合物。國際專利申請W0 2007/053131披露了用于潛在用 作FabI抑制劑的不同的化合物。國際專利申請號W0 2011/061214也公開了用于潛在用作 F油I抑制劑的不同化合物。然而，該些文件均沒有披露直接附接到幾基基團的含雙鍵的氮 基雜環烷基基團，該幾基基團是a至締姪。
[0005] 本發明設及一種具有化學式（I)的化合物
[0006]
【主權項】
1. 一種具有化學式（I)的化合物
其中 每個Zx獨立地代表-[C(Rz8) (Rz9) ]n-，其中n是1或2 ; Rz8和Rz9獨立地代表氫或一個選自R3或R4的取代基； R1是氫、C烷基或鹵素； R2是氫、C烷基或鹵素； Rx代表： ⑴
其中 Xx代表C(H)、C(Ryl)或N; Ryl代表一個至三個可任選的取代基，各自獨立地選自氫、鹵素、-CI-O-Ch烷基或(：卜6 烷基（其中后面的兩個烷基基團任選地被一個或多個氟原子取代）； Ry2和Ry3各自獨立地代表氫或-QLR5; 每個Q1獨立地代表一個直接鍵或-C(0)-; R5代表氫、C:_6烷基、雜環烷基（其中后面的兩個基團各自任選地被一個或多個取代基 取代，這些取代基選自=0和Q2)、芳基或雜芳基（其中后面的兩個基團任選地被一個或多 個取代基取代，這些取代基選自Q3); Q2代表鹵素、-CN、-0Ch烷基（任選地被一個或多個氟原子取代）、芳基或雜芳基（其 中后面兩個基團任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基選自鹵素、-CN、（V3烷基 或-OC^烷基，后面的兩個烷基基團本身任選地被氟取代）； Q3代表鹵素、-CN、-0-CH烷基或Ch烷基（其中后面的兩個烷基基團任選地被一個或 多個氟取代基取代）； (ii)
其中 xx代表C(H)或N; Z1 代表-xlo-x13-、-x2-n(rz3) -x2a-或-x3-s-x3a-; X1、X2和X3獨立地代表一個直接鍵、-c(0)-或-c(Rz4) (Rz5)-; Xla、XlPX3a獨立地代表一個直接鍵或-Vi-C(Rzl) (Rz2)-; V1代表一個直接鍵或_C(0) _ ; Rzl、Rz2、Rz3、Rz4和Rz5獨立地代表氫、Ch烷基（任選地被一個或多個取代基取代，這些 取代基選自=〇和鹵素）或雜環烷基（任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基選自 =0、鹵素和Ci-3烷基）； (iii)
其中 xx代表C(H)或N; Z2代表 _C(Rz6) (Rz7)-或-C(0)_ ; Z3代表一個直接鍵（由此形成一種7元環）或-CH2-(由此形成一種8元環）； 環A代表任選地包含一個、兩個或三個雙鍵（并且因此為芳香族的或非-芳香族的）并 且任選地包含另外的（除了必須的N外）一個至三個雜原子（例如選自N和0)的5元或 6元環，并且該環任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自=0和Rz8; Rz6、Rz7和Rz8各自獨立地代表氫或任選地被一個或多個取代基取代的Cm烷基，這些取 代基選自=〇、-〇(V4烷基和鹵素； 每個R3獨立地代表氫、鹵素、-0R1(1或Ch烷基（任選地被一個或多個鹵素（例如氟） 原子取代）； 每個R4獨立地代表氫、鹵素或 每個T1 獨立地代表一個直接鍵、-0-、-C(0)-、-C(0) -0-、-0-C(0)-、-C(0)-N(R21)-或-S(〇)n「； nl代表0、1或2 ; 每個R1(l和每個R2(1獨立地代表Ch烷基（任選地被一個或多個取代基取代，這些取代 基獨立地選自=0和Y1)、芳基或雜芳基（其中后面的兩個基團任選地被一個或多個取代基 取代，這些取代基獨立地選自Y2); R21代表氫或Ch烷基； 每個Y1獨立地代表鹵素、-〇-R3°、-CN、芳基或雜芳基（其中后面的兩個基團任選地被一 個或多個取代基取代，這些取代基選自鹵素、-o-c^烷基和Ci_3烷基）； 每個Y2獨立地代表鹵素、-0C:_6烷基或C:_6烷基（其中后面的兩個烷基基團任選地被 一個或多個氟原子取代）； 每個R3°獨立地代表氫、C:_6烷基（任選地被一個或多個氟原子取代）、芳基或雜芳基 (其中后面的兩個基團任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基選自鹵素、-0-Ch烷基 和烷基）， 或其藥學上可接受的鹽。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中包含Zx的環是：
〇
3. 如權利要求1或2中任一項所述的化合物，其中R4代表以下任選地經取代的基團之
4. 如權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中Ryl和Ry2中的一個代表氫并且另 一個代表-Q1-R5。
5. 如權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中Q1代表-C(0)-，并且R5代表 氫、-CH3、-CF3、-異丙基、叔丁基、異丁基（-CH2-C(H) (CH3) 2)、環戊基、-(環丙基）（甲基）、 環己基或以下基團之一：
其中如在此通過Q2或Q3 (當適當時）所定義的，"浮動的"Q2或Q3取代基代表該環上一 個或多個取代基。
6. 如權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中當Rx代表選項（ii)時，Rx代表：
o
7. 如權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中當Rx代表選項（iii)時，Rx代表：
〇
8. -種藥物組合物，該藥物組合物包括一種藥學上可接受的載體以及治療活性量的如 權利要求1至7中任一項所述的化合物。
9. 一種用于制備如權利要求8所述的藥物組合物的方法，其中將治療活性量的如權利 要求1至7中任一項所述的化合物與一種藥學上可接受的載體緊密混合。
10. 如權利要求1至7中任一項所定義的具有化學式（I)化合物，用于用作一種藥物。
11. 如權利要求1至7中任一項所定義的具有化學式（I)的化合物，用于在治療細菌感 染中使用。
12. 如權利要求11所述的化合物，其中該細菌感染是由一種表達FabI酶的細菌引起 的。
13. 如權利要求1至7中任一項所定義的化合物，用于用作FabI酶的抑制劑。
14. 一種用于制備具有化學式（I)的化合物的方法，該方法包括： (i) 一種具有化學式（II)的化合物，
其中Zx、R3和R4是如在權利要求1中所定義的，與一種具有化學式（III)的化合物進 行反應，
其中R1、R2和Rx是如在權利要求1中所定義的； (ii) 一種具有化學式（IV)的化合物，
其中Zx、R3、R4、R1和R2是如在權利要求1中所定義的，與一種具有化學式（V)的化合 物進行反應， Xal-Rx (V) 其中Xal代表一種適合的離去基團； (iii) 既有的具有化學式（I)的化合物的修飾，例如通過標準官能團的轉換或轉換為 標準官能團。
【專利摘要】本發明涉及新穎的可以抑制FabI酶活性的具有化學式(I)的化合物，并且這些化合物對于治療細菌感染是有用的。本發明進一步涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及用于制備這些化合物的化學方法。
【IPC分類】C07D471-04, C07D401-14, A61K31-55, A61K31-5513, C07D413-14, C07D513-14, C07D405-14, C07D401-06, A61P31-04, C07D498-04, C07D498-14
【公開號】CN104781250
【申請號】CN201380042262
【發明人】J.E.G.貴勒蒙特, D.F.A.蘭科伊斯, M.M.S.莫特, W.M.A.巴勒曼斯, A.考爾
【申請人】愛爾蘭詹森科學公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2013年8月9日
【公告號】CA2880262A1, EP2882739A1, US20150225424, WO2014023815A1