制備曲伏前列素的方法
【專利說明】制備曲伏前列素的方法
[OOOU 本申請主題為用于制備曲伏前列素（travoprost)的新穎方法。
[0002] 式（I)曲伏前列素是一種用于治療青光眼及高眼壓的已知前列腺素衍生物 巧P0639563A)。
[0003]
【主權項】
1. 用于制備式（I)曲伏前列素的方法
所述方法的特征是式（II)游離酸
a. )用2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鑰氯化物（DMC)活化并使所得經活化的羧酸中間體與 任選經活化的異丙醇反應，或 b. )用鹵代甲酸直鏈或支鏈(^6烷基酯活化并使所得混合酐與任選經活化的異丙醇反 應，或 c. )用一縮二碳酸直鏈或支鏈Ci_8二烷基酯活化并在無水鎂鹽存在下與任選經活化的 異丙醇反應。
2. 用于制備通式（III)前列腺素酯的方法
其中取代基的含義如下： 在虛線中的鍵可以是單鍵或雙鍵，在雙鍵分別處于5, 6位及13, 14位的情況下，所述雙 鍵可呈順式或反式取向， Q及Z表示羥基， R1表示直鏈或支鏈C:_1(|烷基， R3表示直鏈或支鏈的飽和或不飽和的C4_6烴基或者C4_1(|烷基環烷基或環烷基或者苯 基、C7_1(l烷基芳基或雜芳基，其任選取代有烷基、鹵素原子或三氟甲基， Y是指（CH2)n基團或者0或S原子，且n= 0_3， 所述方法的特征是通式（IV)酸
其中虛線、Q、Z、R3、Y及n在式中的含義如上定義， a. )用2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鑰氯化物（DMC)活化并使所得經活化的羧酸中間體在 堿存在下與任選經活化的具有通式fOH的醇反應，其中R1的含義如上定義，或 b. )用鹵代甲酸直鏈或支鏈(^6烷基酯活化并使所得混合酐與任選經活化的具有通式 fOH的醇反應，其中R1的含義如上定義，或 c.)用一縮二碳酸直鏈或支鏈Ci_8二烷基酯活化且然后在無水鎂鹽存在下與任選經活 化的具有通式fOH的醇反應，其中R1的含義如上定義。
3. 權利要求la及2a所定義的方法，其特征是所述經活化的羧酸中間體的制備在極性 非質子性的、芳族的、鹵代的酯或醚型或合適的醇溶劑存在下進行。
4. 權利要求lb及2b所定義的方法，其特征是所述經活化的混合酐中間體的制備在極 性非質子性的、芳族的、鹵代的酯或醚型或合適的醇溶劑存在下進行。
5. 權利要求lc及2c所定義的方法，其特征是所述經活化的羧酸中間體的制備在極性 非質子性的、芳族的、鹵代的酯或醚型溶劑存在下進行。
6. 權利要求3及4所定義的方法，其特征是使用異丙醇作為溶劑。
7. 權利要求5所定義的方法，其特征是使用乙腈作為溶劑。
8. 權利要求la及2a所定義的方法，其特征是所述經活化的羧酸衍生物在0-80°C的溫 度優選在〇°C形成。
9. 權利要求lb及2b所定義的方法，其特征是所述經活化的混合酐在（-)10-40°C的溫 度優選在室溫形成。
10. 權利要求lc及2c所定義的方法，其特征是所述經活化的羧酸衍生物在0-80°C的 溫度優選在25 °C形成。
11. 權利要求1及2所定義的方法，其特征是就醇而言，使用經活化的醇。
12. 權利要求11所定義的方法，其特征是所述醇組分用金屬醇鹽活化。
13. 權利要求12所定義的方法，其特征是就金屬醇鹽而言，使用叔丁醇鉀。
14. 根據權利要求1或2中方法c.)的方法，其特征是使用氯化鎂作為無水鎂鹽。
15. 根據權利要求1或2中方法c.)的方法，其特征是使用一縮二碳酸二叔丁酯來進行 活化。
【專利摘要】本申請主題為制備式(I)曲伏前列素的方法，其特征是式(II)游離酸a.)用2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(DMC)活化并使所得經活化的羧酸中間體與異丙醇反應，或b.)與鹵代甲酸烷基酯反應并使所得混合酐與異丙醇反應，或c.)用一縮二碳酸直鏈或支鏈C1-8二烷基酯活化并在無水鎂鹽存在下與異丙醇反應。
【IPC分類】C07C405-00
【公開號】CN104781231
【申請號】CN201380059020
【發明人】Z·比肖夫, A·博迪斯, M·科穆韋斯-馬爾斯, G·哈瓦西
【申請人】奇諾因藥物和化學工廠私人有限公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2013年11月26日
【公告號】EP2925720A1, WO2014083367A1