一種含Pluronic P85聚合物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物醫藥領域，設及一種含葉酸祀向高分子藥物載體及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 兩親性高分子，尤其是生物相容的兩親性高分子（也就是含有親水性和疏水性兩 種鏈段的高分子）被廣泛研究，因為它們可W在水中通過疏水鏈段間的疏水作用等自聚集 形成具有各種不同形態的納米粒子，該種性質使得兩親性高分子在藥物釋放體系有很大的 應用前景，如可控釋放體系、祀向釋放體系等。我們知道，目前大部分藥物（如抗癌藥物） 是疏水性的，也就是不溶于水，很容易被人體內的一系列排斥反應排出體外，如藥物抵制作 用、酶降解作用等等，該大大限制了癌癥等疾病治療的有效性。而兩親性高分子形成的納米 粒子可W作為藥物載體，把藥物包埋在疏水核內，表面由納米粒子的親水層保護，該樣藥物 便可被輸送到病變部位（如腫瘤等），從而起到有效治療癌癥的作用。
[0003] 對高分子納米粒子的表面進行祀向性基團的修飾，可W提高藥物輸送的選擇性和 疾病治療的有效性。因為祀向型納米粒子將包埋的藥物定向輸送到腫瘤等病變部位，該樣 既可W減少藥物對正常細胞的損害，又可因提高藥物利用率而減少藥物的用量，從而減輕 藥物對人體產生的副作用。因此，祀向型高分子納米粒子在藥物釋放體系有很大的應用前 景。
[0004] 葉酸是細胞（尤其是增生細胞）所必需的維生素，參與多種代謝途徑的一碳轉移 反應。葉酸的細胞轉運通過兩種跨膜蛋白，即低親和力的還原性葉酸載體和高親和力的葉 酸受體（folaterec巧tor,FR)來完成。目前已證實FR在多種腫瘤細胞表面過度表達，而 在多數正常組織中的表達僅限于一些難于進入血液循環的上皮細胞頂膜。正因為FR表達 的特性，FR天然配體一葉酸（folicacid,FA)成為將藥物祀向到腫瘤細胞的重要分子，葉 酸具有與葉酸受體的高親和力化d=IXlCrWmol? [1)、低免疫原性、易于修飾、體積小（M， =441. 4)、高度化學穩定性和生物學穩定性，高的腫瘤滲透性、易與藥物結合，與有機和水 性溶劑的相容性W及低成本等優點，使葉酸介導腫瘤祀向的研究得到迅速發展。
[0005] 近年來，國內外對葉酸祀向的高分子藥物釋放體系已有較廣泛地研究。美國密西 根大學的J.R.Baker化.課題組在聚酷胺-胺（PAMAM)樹枝狀高分子表面修飾了祀向基團 葉酸，結果顯示葉酸修飾后的藥物載體與表面過度表達葉酸受體的KB細胞有特異性相互作 用，從而可W有效地提高抗癌藥物的治療效果（Choi,Y.Chemistry&Biology2005, 12, 35)， 但是，樹枝狀大分子的臨床應用在極大程度上依賴于可控制備、功能化等相關研究的發展， 目前高度規整性的單分散性膚類樹枝狀大分子的可控制備還存在難度大、成本高等問題。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的就是提供一種新型化學結構的聚合物，具有藥物祀向載體作用。
[0007] 本發明的含葉酸祀向高分子藥物載體，含有葉酸祀向基團的、由聚氧己締-氧 丙締-氧己締（PE〇2e-PP〇4crPE〇2e，Plu;ronic P8W作為親水鏈段、聚丙交醋[poly (lactic acid)，PLA]作為疏水鏈段的兩親性嵌段共聚物葉酸-聚氧己締-聚氧丙締-聚氧己締-聚 乳酸（FA-P85-PLA)，其化學結構式如下；
[000引
【主權項】
1. 一種聚合物，其分子結構式如下：
〇
2. 根據權利要求1所述聚合物，其制備方法包括以下步驟： (1) 先將1. 92-3. 84g葉酸（FA)與0? 72g1，3-二環己基碳二亞胺（DCC)加入到100ml 無水二甲亞砜（DMSO)中，在室溫下攪拌20-30小時，再將40g，8. 7mmolPluronicP85與 0. 39g4-二甲氨基吡啶（DMAP)加入其中，繼續在室溫下攪拌24-48小時；之后用DMS0在 30°C下透析24小時，直至透析袋內澄清，透析袋的截留分子量為3500 ;接著用去離子水在 30°C下透析兩天，直至將DMS0全部透析除去；然后將產物旋干后再放入真空干燥箱內干 燥； (2) 反應瓶通過抽真空-通氬氣除氧除濕后，在氬氣條件下加入步驟（1)所得產物 FA-P85-OH、丙交酯和辛酸亞錫，丙交酯的量為FA-P85-OH重量的50 - 100%，辛酸亞錫的量 為丙交酯重量的0. 1-0. 15%，將反應物加熱至140-160°C，攪拌下，反應持續7-9小時；將反 應物二氯甲烷溶解，然后沉入甲醇中，有白色物質沉出，過濾；然后再用二氯甲烷溶解聚合 物，并沉入甲醇中，過濾，干燥，最終制得了共聚物FA-P85-PLA。
3. 根據權利要求1所述的聚合物在制備治療癌癥藥物的載體中的應用。
4. 根據權利要求3所述的應用，其特征在于所述治療癌癥藥物為紫杉醇。
【專利摘要】本發明一種含Pluronic P85聚合物及其制備方法與應用，屬于生物醫藥領域，公開了一種含有葉酸靶向基團的、由聚氧乙烯-氧丙烯-氧乙烯作為親水鏈段、聚丙交酯作為疏水鏈段的兩親性嵌段具有新型化學結構的聚合物葉酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸(FA-P85-PLA)，以及該化合物的制備方法。本發明具有良好的應用前景。
【IPC分類】C08G63-685, A61K47-34, C08G63-85
【公開號】CN104774323
【申請號】CN201510161924
【發明人】熊向源, 葛祥軍, 龔妍春, 李資玲, 李玉萍
【申請人】江西科技師范大學
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2015年4月8日