一種光學純伊曲康唑關鍵中間體及合成方法以及由該中間體合成光學純伊曲康唑的方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及光學純伊曲康挫合成的技術領域，尤其是設及一種光學純伊曲康挫關 鍵中間體及合成方法W及由該中間體合成光學純伊曲康挫的方法。
【背景技術】
[0002] 伊曲康挫是一種S挫類廣譜抗真菌藥物，其英文名稱為Itraconazole,中文化學 名順-4- [4- [4- [4- [ [-2- (2, 4-二氯苯基）-2- (1H-1，2, 4-S挫-1-基甲基）-1，3-二氧 戊環-4-基]甲氧基]苯基]嗽嗦-1-基]苯基]-2-[(2'巧-1-甲基丙基]-1，2, 4-S 挫-3-酬。伊曲康挫有3個手性碳原子，共有8種光學異構體，抗真菌臨床使用的是其結構 中二氧環戊燒上4個順式異構體的混合物，對應為25,4氏2'5-伊曲康挫、25,4私2'1?-伊曲 康挫、2R，4S，2'S-伊曲康挫及2R，4S，2'R-伊曲康挫。研究發現，伊曲康挫各異構體的生 物活性及毒副作用存在較大差異，如CN103263417A公開了伊曲康挫異構體組合能夠提高 對真菌和內皮細胞的選擇性，同時是也是具有治療真菌及血管新生相關疾病潛力的候選藥 物，單一構型的光學純伊曲康挫還能顯著降低肝細胞毒性，可避免伊曲康挫引起的副作用。 因此，找到一種經濟的、具有工業化潛力的制備光學純伊曲康挫的方法，具有十分重要的意 義。
[0003] 光學純伊曲康挫的合成方法已有報道，文獻Med.化em.Lett. 2010, 1，155~159 及US20130102614A1報道了比較常用的合成路線，W化合物I和化合物II為起始物，先成 環得到二氧環戊燒結構單元，通過控制化合物II的手性，能夠得到光學純的化合物III，再和 光學純化學物IV縮合得到V光學純伊曲康挫。該路線比較簡單，但該反應關鍵原料化合物 III對甲苯橫酸甘油醋化成分復雜，純度和光學純符合要求的對甲苯橫酸甘油醋往往需要定 審ij，生產成本很高，不易工業化。
【主權項】
1. 一種光學純伊曲康唑關鍵中間體，化學名稱為2-(2,4_二氯苯）-2-(l-亞甲 基_1，2,4三氮唑）-4_氯甲基-1，3-二氧環戊烷，空間構型為2S，4S型（VE-a)或2R，4R 型（VE-b)，結構式為
2. 根據權利要求1所述的光學純伊曲康唑關鍵中間體合成方法，其特征在于：化合物 I和化合物VI_a或化合物VI_b在有機強酸的作用下進行羥醛縮合反應，得到關鍵中間 體化合物VE-a或VE-b，化合物I的化學名稱為1-(2,4_二氯苯）-2-(1_亞甲基_1，2,4 三氮唑）_1_酮，化合物VI_a和化合物VI_b化學名稱分別為S-3-氯-1，2-丙二醇和 R_3_ 氣-1，2_ 丙二醇，
3. 根據權利要求2所述的光學純伊曲康唑關鍵中間體合成方法，其特征在于：化合物 I與化合物VI_a或化合物VI_b的摩爾比為1:2~1:5,所述的有機強酸為對甲苯磺酸、甲 磺酸或三氟甲磺酸，化合物I與有機強酸的比例為1:2~1:8,所述的反應溫度為40°C~ l〇〇°C，反應時間為4~12h。
4. 根據權利要求1所述的光學純伊曲康唑關鍵中間體應用于伊曲康唑各光學異構體 的合成。
5. 由權利要求1所述的光學純伊曲康唑關鍵中間體合成光學純伊曲康唑的方法，其特 征在于： (1)化合物VE_a或化合物VE_b與苯甲酸鈉發生取代反應得到化合物VID-a或化合物W_b，化合物W-a的化學名稱為（2S，4S)-2-(2, 4-二氯苯）-2-(1_亞甲基-1，2, 4三氮 唑）-4-苯甲酰氧甲基-1，3-二氧環戊烷，化合物W-b的化學名稱為（2R，4R)-2-(2, 4-二 氯苯亞甲基-1，2, 4三氮唑）-4_苯甲酰氧甲基-1，3-二氧環戊烷，
(2) 化合物VID-a或化合物VID-b進行堿性水解得到化合物IX-a或化合物IX_b，化合 物IX_a的化學名稱為（2S，4R) -2-(2, 4-二氯苯）-2-(1-亞甲基-1，2, 4三氮唑）-4-羥甲 基_1，3_二氧環戊燒，化合物IX-b的化學名稱為（2R, 4S) _2_ (2, 4_二氣苯）_2_ (1_亞甲 基-1，2, 4三氮唑）-4-羥甲基-1，3-二氧環戊烷，
(3) 化合物IX_a或化合物IX_a與對甲苯磺酰氯反應得到化合物III_a或化合物III_b， 化合物III_a的化學名稱為（2S，4S) -2- (2, 4-二氯苯）-2- (1-亞甲基-1，2, 4三氮唑）-4-對 甲苯磺酰氧甲基-1，3-二氧環戊烷，化合物III_b的化學名稱為（2R，4R)-2-(2, 4-二氯 苯）-2-(1-亞甲基-1，2, 4三氮唑）-4-對甲苯磺酰氧甲基-1，3-二氧環戊烷，
(4) 化合物III_a或化合物III_b和化合物IV_a或化合物IV_b在強堿的催化下進行 縮合反應，得到光學純伊曲康唑，化合物IV_a的化學名稱為S-2-仲丁基-4-[4-[4-(4-羥 基苯基）-哌嗪-]-苯基]-3-羰基-1，2, 4-三氮唑，化合物IV_b的化學名稱為R-2-仲丁 基-4- [4- [4- (4-羥基苯基）-哌嗪-]-苯基]-3-羰基-1，2, 4-三氮唑，
6. 根據權利要求5所述的由光學純伊曲康唑關鍵中間體合成光學純伊曲康唑的方法， 其特征在于：所述步驟（1)中，化合物W_a或化合物VE-b與苯甲酸鈉的摩爾比為1:1~ 1:8,反應溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基乙酰胺，反 應溫度為l〇〇°C~150°C，反應時間為10~50h，提取溶劑為異丙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙 酯。
7. 根據權利要求5所述的由光學純伊曲康唑關鍵中間體合成光學純伊曲康唑的方法， 其特征在于：所述步驟（2)中，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，反應時間為2~ 6h，反應溫度為10°C~35°C。
8. 根據權利要求5所述的由光學純伊曲康唑關鍵中間體合成光學純伊曲康唑的方 法，其特征在于：所述步驟（3)中，化合物IX_a或化合物IX_b與對甲苯磺酰氯的摩爾比為 1:1~1:6,反應溫度低于25°C，反應時間為5~20h。
9. 根據權利要求5所述的由光學純伊曲康唑關鍵中間體合成光學純伊曲康唑的方法， 其特征在于：所述步驟（4)中，化合物III_a或化合物III_b和化合物IV_a或化合物IV_b的 摩爾比1:1~1:3,所述的強堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫化鈉，化合物III_a或化 合物III_b和強堿的摩爾比為1:1~1:3,反應時間為10h~40h。
【專利摘要】本發明公布了一種光學純伊曲康唑關鍵中間體及合成方法以及由該中間體合成光學純伊曲康唑的方法。本發明方法利用1-(2,4-二氯苯)-2-(1-亞甲基-1,2,4三氮唑)-1-酮制備了光學純伊曲康唑關鍵中間體，再將光學純伊曲康唑關鍵中間體制備光學純伊曲康唑。本方法原料易得，不僅能夠降低生產成本，還能夠得到高純度產品，并且，通過控制關鍵中間體化合物Ⅶ的光學純，可有效控制目標產物伊曲康唑的光學純，具有工業化價值。
【IPC分類】C07D405-14, C07D405-06
【公開號】CN104774195
【申請號】CN201510104731
【發明人】沈小寧, 孫建華, 劉貞興, 陳鹿鹿
【申請人】揚州艾迪生物科技有限公司, 南京安賽萊醫藥科技有限公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2015年3月10日