2-吡啶酮化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及具有葡萄糖激酶活化作用的新型2-吡啶酮化合物和含有該化合物作 為有效成分的藥物。此外，本發明涉及該化合物的結晶及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 患有II型糖尿病的患者數量在全世界不斷增加，患者病情的發展和并發癥的發 生導致嚴重的預后，在這樣的情況下急切地需要開發新型預防藥或治療藥。對于II型糖尿 病而言，在提示與其發病有關的遺傳體質和老齡化的背景下，當發達國家的日常生活方式、 即相對于身體活動度攝入過量的能量的情況增加時，認為發病風險顯著增加。另外，作為基 礎疾病的代謝異常包含骨骼肌和脂肪組織中的葡萄糖利用差、來自于胰0細胞的胰島素 分泌障礙和從肝臟釋放的葡萄糖的控制不足，認為改善這些異常的藥物對于預防和治療II 型糖尿病有用。
[0003] 對于骨骼肌和脂肪組織中的葡萄糖利用，認為使用以噻唑烷衍生物（例如吡格列 酮）為代表的胰島素敏化劑的藥物治療有效，但報道了肥胖惡化、體液潴留、心功能不全風 險增大、膀胱癌發病率增加等，因此在使用這些藥物時需要謹慎地評估。另外，對于胰島素 分泌障礙，認為磺酰脲類藥物（例如格列美脲、格列本脲、格列吡嗪）有效，但經常會引起 低血糖和/或超重，在長期使用時也可因療效降低而引起血糖控制不佳（二次失效），因此 留下需要解決的安全性和有效性問題二者。對于餐后高血糖，使用a-葡萄糖苷酶抑制劑 (例如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇）或格列奈（glinide)類藥物（例如那格列奈、瑞 格列奈和米格列奈），但對糖尿病的療效有限。對于從肝臟釋放的葡萄糖的控制，雙胍類藥 物（例如二甲雙胍）有效，但隨著病情發展，血糖控制變得困難，而且在某些情況下藥物的 使用可因消化道的不良反應、乳酸酸中毒風險等而受到限制。由上述主要藥劑的所見可知， 現有藥劑未必滿足醫療上的需求。特別是，二甲雙胍實質上是唯一的用于直接改善肝臟葡 萄糖代謝的藥劑，在這樣的情況下非常需要開發能夠通過新的作用機制改善肝臟葡萄糖代 謝的藥劑。
[0004] 葡萄糖激酶（在下文中記為GK)屬于己糖激酶家族，催化攝入在細胞（例如胰0 細胞或肝細胞）中的葡萄糖的磷酸化。肝臟和胰0細胞中的GK因剪接的不同而在N末端 15氨基酸序列方面互不相同，但在酶學方面相同。GK對葡萄糖具有高的親和性Sa5，約為 10mM，并且不被產物6-磷酸葡萄糖抑制。因此，其反應速率敏感地響應血糖濃度的生理學 變化。胰0細胞中的GK調節葡萄糖依賴性的胰島素分泌，而肝臟中的GK調節糖酵解途徑 或糖原生成，由此維持并控制血糖濃度。因此，設想GK作為維持血糖濃度的體內穩態的葡 萄糖傳感器起作用（參照非專利文獻1)。
[0005] 基因工程小鼠和在人體內發現的基因突變支持GK作為體內葡萄糖傳感器起作用 的假設。GK純合小鼠在出生后立即死于高血糖，觀察到雜合小鼠具有高血糖和葡萄糖耐量 降低（參照非專利文獻2)。反之，證實了GK過表達小鼠具有低血糖（參照非專利文獻3)。 此外，在觀察到GK基因突變的人M0DY2 (青春晚期糖尿病）中，糖尿病從青春期開始發病 (參照非專利文獻4)。證實了這些基因突變降低GK活性。反之，報道了具有增強GK活性 的基因突變的家族（參照非專利文獻5)。觀察到這些基因突變增強GK對葡萄糖的親和性， 引起伴有血液胰島素濃度升高的空腹性低血糖癥狀。
[0006] 這樣，GK已在包含人的哺乳動物中顯示作為葡萄糖傳感器起作用。
[0007] 增加GK活性的物質（在下文中記為GK活化物質）可通過增加肝臟中的葡萄糖代 謝和糖原生成以及來自于胰0細胞的葡萄糖響應性胰島素分泌而改善高血糖。特別是， 主要在肝臟中增加GK活性的物質可通過胰島素不依賴性方式促進肝臟中的葡萄糖代謝而 改善高血糖。也可期待高血糖的改善導致治療和預防慢性糖尿病并發癥（例如視網膜病、 腎病、神經癥、缺血性心臟病和動脈硬化），治療和預防糖尿病相關疾病（例如肥胖、高脂血 癥、高血壓和代謝綜合征）。因此，增加GK功能的化合物被期待成為有效的糖尿病治療藥。
[0008] 另一方面，報道了GK不僅在胰腺和肝臟中表達，而且在攝食中樞中也表達，在由 葡萄糖產生的拒食作用中具有重要的作用（參照非專利文獻6)。因此，GK活化物質可作用 于攝食中樞，具有拒食作用，不僅可期待作為糖尿病治療藥，而且可期待作為肥胖治療藥。
[0009] 需說明的是，作為GK活化物質，報道了一些具有2-吡啶酮的化合物，但它們在結 構上遠不同于本發明的化合物（參照專利文獻1和2)。報道了其它的具有近似的相關結 構的2-吡啶酮化合物，但并未具體地公開本發明的化合物（參照專利文獻3和4)。本發 明與這些報道的不同在于，這些報道不包含有關藥物應用的敘述，而是關注于2-吡啶酮化 合物的合成方法方面（參照非專利文獻7)。另外，作為GK活化物質，已報道了可具有假環 (pseudocyclic)結構的某種酰基脲化合物，但它們為非環狀化合物，與本發明的化合物不 同（參照專利文獻5和6)。
[0010] 引文列表 非專利文獻 非專利文獻 1:MatschinskyF.M?和MagnusonM.A.，FrontiersinDiabetes(糖尿 病前沿），16，2004 非專利文獻 2:GrupeA?等人Cell, 83，1，69-78，1995 非專利文獻 3:FerreT?等人Proc.Natl.Acad.Sci.，93，14，7225-7230，1996 非專利文獻 4 :VionnetN?等人Nature, 356，6371，721-722，1992 非專利文獻 5:GlaserB?等人N.Engl.J.Med. 338，4，226-230，1998 非專利文獻 6:KangL.等人，Diabetes, 55，2，412-420，2006 非專利文獻 7:LatifR?等人J.Chem.Soc.C.Organic, 17，2140-2144，1968 專利文獻 專利文獻 1 :W0 2008/079787 專利文獻 2 :W0 2010/013161 專利文獻3:US4275069 專利文獻 4 :W0 2011/068211 專利文獻 5 :W0 2000/58293 專利文獻 6 :W0 2001/44216。
【發明內容】
[0011] 技術問題 本發明的目的在于：提供具有優異的GK活化作用且作為藥物有用的化合物。
[0012] 解決課題的手段 考慮到上述情況，本發明人為了發現具有GK活化作用的化合物而進行了廣泛研宄， 結果發現，上述目的可通過以下列式[1]表示的2-吡啶酮化合物（化合物名稱：3_環丙 基-6-{(11〇-1-[4-(1，1-二氟乙基）苯基]-2-[(210-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡 啶-2 (1H) -酮）、該化合物的互變異構體、其藥學上容許的鹽（在下文中以術語"2-吡啶 酮化合物或相關物"表示所述2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或其藥學上容許的 鹽）或者所述2-吡啶酮化合物或相關物的溶劑化物達成，從而完成本發明。
[0013] (I)本發明的一個實施方式提供以式[1]表示的2-吡啶酮化合物、該化合物的互 變異構體、其藥學上容許的鹽或者所述2-吡啶酮化合物或相關物的溶劑化物，
[式1]
【主權項】
1. 以式[1]表示的2-吡啶酮化合物、所述化合物的互變異構體、其藥學上容許的鹽 (在下文中以術語"2-吡啶酮化合物或相關物"表示所述2-吡啶酮化合物、所述化合物的 互變異構體或其藥學上容許的鹽），或者所述2-吡啶酮化合物或相關物的溶劑化物， [式1]
2. 權利要求1所述的以上述式[1]表示且具有下列（a)的物理性質的3-環丙 基-6-{(lR)-1-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡 啶-2 (IH)-酮的結晶： (a)在8. 5、13. 4、19. 1和24. 5°的衍射角2 Θ顯示峰的X射線粉末衍射圖（Cu-K α )。
3. 權利要求1所述的以上述式[1]表示且具有下列（a)~(c)的物理性質的3-環丙 基-6-{(lR)-1-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡 啶-2 (IH)-酮的結晶： (a) 在8. 5、13. 4、19. 1和24. 5°的衍射角2 Θ顯示峰的X射線粉末衍射圖（Cu-K α )， (b) 在 916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003 和 3146CHT1 顯示特征吸收帶 的紅外吸收光譜，和 (c) 199~201°C 的熔點。
4. 用于制備具有下列（a)~(c)的物理性質的3-環丙基-6-{(lR)-1-[4-(l，l-二氟乙 基）苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的結晶的方法： (a) 在8. 5、13. 4、19. 1和24. 5°的衍射角2 Θ顯示峰的X射線粉末衍射圖（Cu-K α )， (b) 在 916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003 和 3146CHT1 顯示特征吸收帶 的紅外吸收光譜，和 (c) 199~201°C 的熔點； 所述方法包括：在加熱的同時將以上述式[1]表示的3-環丙 基-6-{(lR)-1-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡 啶-2 (IH)-酮溶解于醇溶劑中，從而提供溶液；然后將水溶劑加入所述溶液中；將得到的溶 液冷卻至5°C以下從而生成結晶；于60°C以下干燥得到的結晶。
5. 藥物，所述藥物含有權利要求1所述的2-吡啶酮化合物、所述化合物的互變異構 體、其藥學上容許的鹽或者所述2-吡啶酮化合物或相關物的溶劑化物作為有效成分。
6. 權利要求5所述的藥物，其中，所述藥物用于預防或治療可通過葡萄糖激酶活化作 用得到改善的疾病或狀態。
7. 權利要求5所述的藥物，所述藥物為降血糖藥。
8. 權利要求5所述的藥物，其中，所述藥物為糖尿病的預防藥或治療藥。
【專利摘要】以式[1]表示的2-吡啶酮化合物或所述化合物的互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體的藥學上容許的鹽或者所述化合物等的溶劑化物具有優異的GK活化作用，作為藥物有用。
【IPC分類】A61P43-00, A61P3-04, A61K31-4439, A61P9-10, A61P27-02, A61P13-12, A61P3-06, A61P3-10, C07D401-06
【公開號】CN104768944
【申請號】CN201380059272
【發明人】黑田翔一, 今井佑大, 河口尚則, 伏木啟子, 坊野匡宏, 淺沼肇, 長南具通, 佐藤長明, 門馬壯一, 笹子滋正, 水谷茉莉衣, 伊藤晉, 岡田匠, 太田博史, 石山圣志
【申請人】大正制藥株式會社, 日產化學工業株式會社
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2013年11月12日
【公告號】CA2891406A1, EP2921489A1, WO2014077235A1