一類新型的α-常春藤皂苷衍生物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類新型的a-常春藤皂苷衍生物及其制備方法和用途，屬于天然藥 物學領域。
【背景技術】
[0002] 近20年來全世界惡性腫瘤發病率呈顯著上升趨勢，惡性腫瘤是導致人類死亡的 主要殺手。尋找新的抗腫瘤藥物是全世界藥物化學家研宄的重點和熱點，而從天然產物 (Naturalproducts)中尋找新的抗腫瘤藥物是抗腫瘤藥物發現的主要途徑之一。三貓阜苷 是由三萜皂苷元與糖、糖醛酸等連接而成的天然產物，苷鍵類型多為與C-3位或其他位置 羥基形成醚苷和與28位羧基形成的酯苷。現代研宄發現，來源于100多種植物的至少150 種天然三萜皂苷類成分具備潛在的抗腫瘤活性。
[0003] 在眾多的具有潛在抗腫瘤活性的三萜皂苷中，a_常春藤皂苷是其中的典型代表。 〇-常春藤皂苷是存在于多種植物中的一種五環三萜皂苷，3-氧原子上連著一個獨特的二 糖鏈，即【3-0-a-L-吡喃鼠李糖基-(1 - 2)-a-L_吡喃阿拉伯糖】。文獻報道a-常春 藤皂苷在高于3yM時誘導P388細胞凋亡，并產生時間、劑量依賴性。KumaraS.S.報道， 以LLC移植BDF1小鼠為模型，以10mg/kg/d的劑量腹腔注射PSA給藥，連續給藥7天， 第8天的抑瘤率是65%，第15天的抑瘤率是71% (Planta.Med. 2001，67: 29-32)。但是 文獻報道，a-常春藤皂苷具有強烈的溶血性，引起50%紅細胞溶解的濃度（HD5CI)是10yM (Bioorg.Med.Chem. 2009，17，2002-2008)。我們前期的研宄結果與上述文獻報道吻 合。a-常春藤皂苷雖然在腫瘤動物模型上顯示出明確的抗腫瘤活性，但是其強烈的溶血 性阻止其在臨床上的應用。GauthierC.于2009年撰文指出，"皂苷類化合物對大多數動 物，包括人，因溶血誘發的毒性是阻礙其作為臨床抗腫瘤劑的主要泮腳石"（Bioorg.Med. Chem. 2009，17，2002-2008)。因此，解決皂苷類化合物的溶血性問題顯得尤為迫切。
[0004] 截止目前為止，皂苷類化合物導致溶血的機制并不清楚。有學者認為，皂苷與紅細 胞的細胞膜接觸后，與膽留醇結合形成不溶性的復合物，在細胞膜上形成空洞，增加了細胞 膜的通透性，引起紅細胞內的血紅蛋白外流導致溶血現象。而Winter卻認為皂苷與水通道 蛋白相互作用，使紅細胞內水的轉運增加，誘發溶血。但并不是所有的皂苷都具有溶血作 用，如以原人參三醇和齊墩果酸為苷元的人參皂苷有顯著的溶血作用，而以原人參二醇為 苷元的人參皂苷卻有抗溶血作用，因此人參總皂苷并不表現出溶血現象。皂苷的溶血活性 還和糖鏈部分有關，單糖鏈皂苷的溶血作用明顯，某些雙糖鏈皂苷無溶血作用，但經過部分 水解成為單糖鏈皂苷后就具有溶血作用。
[0005]ChwalekM.對19個常春藤二糖苷的溶血性及細胞毒性的研宄表明：1)糖鏈對細 胞毒性、溶血性有重要的影響，包括端基碳的構型、糖基取代的位置、糖的種類；2) 28-C00H 成甲酯后，溶血性增強，細胞毒性下降，可能是甲酯化產物增加了苷元部分的脂溶性，進而 改變了皂苷與細胞膜的結合方式；3) 28-C00H對細胞毒性有重要影響；4)端基碳的構型為 a-L或0 -D型(天然構型)，有利于提高皂苷的溶血性、細胞毒性；5)a-L-Rhap- (1 - 2)_ a-L-Arap對于齊墩果酸皂苷或常春藤皂苷的細胞毒性而言是一個優秀的片段（Biochi.Biophy.Acta. 2006，1760，1418-1427.)。
[0006] 綜上所述，a_常春藤皂苷的溶血性是由苷元與糖鏈多因素綜合作用的結果，而皂 苷的表面活性是由皂苷特殊的分子結構決定的；換句話說，皂苷的溶血性與皂苷的表面活 性之間并無必然聯系。因此解決皂苷的溶血性問題并不是一個不可逾越的鴻溝。我們以 a_常春藤皂苷為先導物，設計合成20余個衍生物，進行體外、體內的抗腫瘤活性研宄，重 點關注衍生物的溶血性，本專利旨在提高或保持a-常春藤皂苷抗腫瘤活性的同時消除溶 血性不良反應，為解決五環三萜皂苷類化合物的溶血性難題奠定基礎。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的是提供一類新型a_常春藤皂苷衍生物或其藥學上可接受的鹽。
[0008] 本發明的另一個目的是提供上述具有抗腫瘤活性的一類新型a_常春藤皂苷衍 生物或其藥學上可接受的鹽的制備方法。
[0009] 本發明的再一個目的是提供上述一類新型a_常春藤皂苷衍生物或其藥學上可 接受的鹽在制備治療腫瘤藥物中的用途。
[0010] 下面對本發明進行具體的說明： 本發明提供具有如下結構式（I)的一類新型a-常春藤皂苷衍生物其各種光學異構 體，各種晶型，藥學上可接受的無機或有機鹽，水合物或溶劑合物，以及含有式（I)所示化 合物為主要活性成分的藥物組合物。
[0011]
【主權項】
1. α -常春藤皂苷衍生物，其特征為：結構通式為：
2. 如權利要求1所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征為： 結構式中： Rl為氫、葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、甘露糖、半乳糖或果糖； R2為烷氧基、芳香氧基、雜芳香氧基、暴糖基、脂肪胺基、環狀脂肪胺基、芳香胺基、雜芳 香胺基、氨基酸或氨基寡糖。
3. 如權利要求2所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征為：R2的環狀脂肪胺基表示含 有3-8碳原子的環狀脂肪氨基，優選含4-6個碳原子的環狀脂肪氨基。
4. 如權利要求2所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征為：R2的芳香胺基表示含有 芳基的胺基，芳基優選6-14個碳原子的芳基，具體地為苯基、甲苯基、二甲苯基、聯苯基、萘 基、茚基、蒽基或菲基，更優選苯基。
5. 如權利要求2所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征為：R2的雜芳香胺基表示含有 雜芳基的胺基，雜芳基表示含有1-4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的五元或六 元雜芳基，具體地為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、 吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基或四唑基，在這些基團中，優選噻吩基、呋喃基或吡 啶基。
6. 如權利要求2所述的α-常春藤皂苷衍生物，其特征為：Rl為氫時，R2為烷氧 基、芳香氧基、雜芳香氧基、寡糖基、脂肪胺基、芳香胺基、雜芳香胺基、氨基酸、氨基寡糖或
7. 如權利要求2所述的α-常春藤皂苷衍生物，其特征為：Rl為葡萄糖時，R2為
，其中η=1~10。
8. 如權利要求1所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征為： 具體有如下化合物：
9.如權利要求1所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征為： 化合物1-21的制備方法為： 流程一：
將化合物Al在極性溶劑中，以乙酸酐為酰化劑，制得化合物A2,將化合物A2與草酰氯 或者二氯亞砜反應制得化合物A3,在有機弱堿存在下，先將化合物A3與取代的胺或氨基酸 制備中間體酰胺，后進行堿水解制備化合物1-14 ; 流程二：
將化合物Al在極性溶劑中，在弱堿存在下與乙酸鹵甲酯反應制得化合物15 ; 流程三：
將化合物Bl在極性溶劑中，以乙酸酐為酰化劑，制得化合物B2,將化合物2與草酰氯 反應制得化合物B3,在有機弱堿存在下，先將化合物B3與取代的氨基酸制備成中間體酰 胺，后進行堿水解制備化合物16-21。
10.如權利要求1所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征為：該衍生物在治療腫瘤疾病 的應用。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一類新型常春藤皂苷衍生物及其制備方法和用途。更具體而言，本發明涉及如通式（Ｉ）表示的新型α-常春藤皂苷衍生物及其制備方法和抗腫瘤用途，與α-常春藤皂苷相比，該衍生物具有顯著的細胞毒性，溶血毒性大大降低，在荷瘤小鼠模型上具有一定的抗腫瘤活性，可以用來制備抗腫瘤藥物或輔助腫瘤治療的藥物。
【IPC分類】C07J63-00, C07H15-26, C07H1-00, C07H15-256, A61P35-00
【公開號】CN104761610
【申請號】CN201510067340
【發明人】楊世林, 陳重, 朱永明, 馮育林, 劉艷麗
【申請人】江西本草天工科技有限責任公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年2月10日