托法替布中間體雜質、托法替布雜質及其合成方法,以及托法替布的質量監控方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種托法替布中間體雜質、托法替布雜質及 其合成方法以及托法替布的質量監控方法。
【背景技術】
[0002] 2012年11月6日，由美國輝瑞公司開發的托法替布（tofacitinib)朽1檬酸鹽（商 品名：Xeljanz)被美國食品藥品管理局批準上市，該藥用于對氨甲喋呤治療應答不充分或 不耐受的中至重度活動性類風濕關節炎的成人患者，是一種新型口服JAK抑制劑。
[0003] 目前，大部分"托法替布"的合成方法中，托法替布由N-甲基-N- ((3R, 4R) -4-甲基 哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-4-胺為起始物料與氰基乙酸反應而得。例如中國 專利CN1195755、CN101233138A和CN1729192A中所提出的合成方法均采用這種合成路線。 因此N-甲基-N- ((3R，4R) -4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-4-胺化合物的 純度直接影響托法替布的純度。
[0004]"N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺（化合 物A) "一般是通過氫化反應合成。例如中國專利CN1729192A、CN1195755C和CN101233138A 中均公開了氫化脫芐基的方法。又例如在中國專利CN101233138A中公開了在氫化脫芐 基同時脫去嘧啶環上的氯原子。"N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并 [2, 3-D]嘧啶-4-胺（化合物A) "的幾種合成路線如下：
【主權項】
1. 一種托法替布中間體雜質，其特征在于，所述托法替布中間體雜質具有式（I )中化 學式。
2. -種如權利要求1所述的托法替布中間體雜質的合成方法，其特征在于，所述合成 方法包括以下步驟：在氫化反應條件下，在第一有機溶劑和第一催化劑存在下，將所述托法 替布中間體與第一酸溶液接觸，氫化反應形成所述中間體雜質，其中，所述托法替布中間體 的化學結構式如下：
3. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述氫化反應條件包括：在氫氣氣 氛下，壓力為〇. 1-0. 5MPa ;溫度為60-90°C條件下，反應5-10h，優選70-75°C條件下，反應 6-8h〇
4. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于， 所述第一酸溶液與所述托法替布中間體的摩爾比為1:1-2:1，優選為1.3-1.4:1.;所 述第一酸溶液為無機酸和/或有機酸，優選所述有機酸為冰醋酸、甲酸和三氟乙酸中的一 種或多種，優選所述無機酸為鹽酸和/或硫酸； 以每克托法替布中間體為準，所述第一有機溶劑的用量為5-10ml，優選所述第一有機 溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇、丙酮、丙醇和異丙醇中的一種或多種。
5. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述催化劑與所述托法替布中間體 的摩爾比為1-8:100,優選為3-5:100,優選所述催化劑為氫氧化鈕碳，鈕碳，鉑碳中的一種 或多種。
6. -種托法替布雜質，其特征在于，所述托法替布雜質具有式（II )中化學結構。
7. -種如權利要求6所述的托法替布雜質的合成方法，其特征在于，所述合成方法包 括以下步驟： 在第二有機溶劑和第二催化劑的存在下，將權利要求1中所述的托法替布中間體雜質 與含氰基有機化合物進行親核取代反應得到混合體系；在所述混合體系中加酸萃取，再加 堿鹽調節PH值，室溫下攪拌、過濾得到所述托法替布雜質。
8. 根據權利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述親核取代的條件為：反應溫度為 25-40°C，反應時間為8h-12h， 優選地，所述親核取代反應后，降溫至室溫，加入酸萃取，再加弱堿鹽調pH值至中性， 室溫下攪拌6-20h，過濾得所述托法替布雜質。 優選地，加酸萃取的步驟中加入lmol/L的鹽酸萃取1-5次，加弱堿鹽調pH值至中性的 步驟中所述弱堿鹽為堿式碳酸鹽，優選為NaHCOjP /或KHCO 3。
9. 根據權利要求7所述的合成方法，其特征在于， 所述含氰基有機化合物與所述托法替布中間體雜質的摩爾比為2:1-6:1，優選為4:1， 更優選所述含氰基有機化合物為氰基乙酸乙酯、氰基乙酸和氰基乙酸N-羥基丁二酰亞胺 酯中的一種或多種； 所述第二催化劑與所述托法替布中間體雜質的摩爾比為〇. 2:1-1. 5:1，優選為0. 8:1， 更優選所述第二催化劑為DBU、三乙胺、吡啶、草酰氯和三甲基乙酰氯中的一種或多種； 以每克托法替布中間體雜質為準，所述第二有機溶劑的用量5-10ml，優選所述第二有 機溶劑為正丁醇、甲醇、丙二醇、2-甲基四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。
10. -種托法替布的質量監控方法，其特征在于，所述監控方法包括：以權利要求7至9 中任一項所述的托法替布雜質的合成方法制備的雜質作為標準品，對所制備的托法替布的 質量進行監控；優選還包括以權利要求2至5中任一項所述的托法替布中間體雜質的合成 方法制備的雜質作為標準品，對所制備的托法替布中間體的質量進行監控。
【專利摘要】本發明提供了一種托法替布中間體雜質、托法替布雜質及其合成方法以及托法替布的質量監控方法。其中，托法替布中間體雜質具有式(Ⅰ)中化學式，托法替布雜質具有式(Ⅱ)中化學式。本發明通過提供上述托法替布中間體雜質和托法替布雜質，提供了一種監控優化N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(托法替布)的質量的標準對照品，進而有利于對托法替布中間體和托法替布進行定性和定量分析。
【IPC分類】G01N30-02, C07D487-04, G01N27-62
【公開號】CN104761556
【申請號】CN201510124650
【發明人】曲繼廣, 魏賽麗, 孫雪梅, 趙毅莎, 許燕芹, 印杰, 李彪, 馬輝, 高晴
【申請人】河北國龍制藥有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年3月21日