一種更昔洛韋縮合物異構體的處理方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學物質回收技術領域，尤其是將更昔洛韋縮合物異構體轉化為更昔 洛韋縮合物的方法。
【背景技術】
[0002] 更昔洛韋為核苷類抗病毒藥，可競爭性抑制DNA多聚酶，并摻入病毒及宿主細胞 的DNA中，從而抑制DNA合成。該品由美國Syntex公司推出，于1988年批準上市，為治療 巨細胞病毒感染的首選藥物。在國外，更昔洛韋的適應證為免疫缺陷患者（包括艾滋病患 者）并發巨細胞病毒視網膜炎的誘導期和維持期治療，亦可用于接受器官移植的患者預防 巨細胞病毒血清試驗陽性艾滋病患者預防發生巨細胞病毒疾病。國內注射用更昔洛韋仿制 藥的產品說明書所明確的適應證，除免疫功能低下患者、巨細胞視網膜炎的預防和治療外， 還適用于乙肝、帶狀皰瘆、EB病毒感染等多種情況。我國目前上市劑型主要為粉針劑，也有 少量口服制劑。
[0003] 更昔洛韋縮合物（又名：三乙酰更昔洛韋）化學名為9-(1. 3-二乙酰氧基-2-丙 氧甲基）-N2-乙酰基鳥嘌呤，是更昔洛韋的高級中間體，經一步水解反應即可得到更昔洛 韋；另外，也可以用更昔洛韋縮合物為起始原料來制備鹽酸纈更昔洛韋。
[0004] 更昔洛韋縮合物一般是通過二乙酰基鳥嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰 氧基丙烷發生縮合反應得到，而在二乙酰基鳥嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基 丙烷發生縮合反應時會有7-位異構體副產物生成，反應式如下：
【主權項】
1. 一種更昔洛韋縮合物異構體的處理方法，其特征是：該方法包括以下步驟： (1) 將更昔洛韋縮合物異構體、對甲苯磺酸和溶劑一投入反應瓶，加入催化劑，保溫攪 拌反應； (2) 反應結束后，減壓濃縮掉溶劑一得殘留物一，加入甲醇溶解殘留物一，然后冷卻結 晶； (3) 過濾，濾液減壓濃縮得殘留物二，用混合溶劑溶解殘留物二，然后冷卻結晶； (4) 過濾，濾餅用溶劑二打漿； (5) 過濾，烘干，得更昔洛韋縮合物。
2. 如權利要求1所述的更昔洛韋縮合物異構體的處理方法，其特征是：所述步驟（1) 中的對甲苯磺酸的用量為更昔洛韋縮合物異構體的4~6% ;溶劑一是指甲酰胺、DMSO或 DMF中的一種；溶劑一用量為更昔洛韋縮合物異構體的3~5倍量；催化劑是指乙酸酐或丙 酸酐；保溫溫度范圍為100~150°C;保溫時間為30~60h。
3. 如權利要求1所述的更昔洛韋縮合物異構體的處理方法，其特征是：所述步驟（2) 中甲醇的用量為更昔洛韋縮合物異構體的6~10倍量；結晶溫度為15~35°C;結晶時間 為2~4h。
4. 如權利要求1所述的更昔洛韋縮合物異構體的處理方法，其特征是：所述步驟（3) 中混合溶劑是指甲醇與甲苯的混合液或者乙醇與甲苯的混合液，混合比例為1 :4~1 :8 ; 混合溶劑用量為所投更昔洛韋縮合物異構體的4~6倍量；結晶溫度為0~15°C;結晶時 間為1~3h。
5. 如權利要求1所述的更昔洛韋縮合物異構體的處理方法，其特征是：所述步驟（4) 中的溶劑二是甲醇、乙醇或丙酮中的一種；溶劑二用量為所投更昔洛韋縮合物異構體的 4~6倍量；打漿過程為在50~60°C之間攪拌30~90min，然后冷卻到5~15°C之間攪拌 30 ~90min。
6. 如權利要求1或2所述的更昔洛韋縮合物異構體的處理方法，其特征是：所述步驟 (1) 中的對甲苯磺酸的用量為更昔洛韋縮合物異構體的5%，溶劑一是DMF;溶劑一用量為 更昔洛韋縮合物異構體的4倍量；催化劑是乙酸酐；保溫溫度范圍為120~130°C;保溫時 間為45h。
7. 如權利要求1或3所述的更昔洛韋縮合物異構體的處理方法，其特征是：所述步驟 (2) 中甲醇的用量為更昔洛韋縮合物異構體的8倍量；結晶溫度為20~25°C;結晶時間為 3h〇
8. 如權利要求1或4所述的更昔洛韋縮合物異構體的處理方法，其特征是：所述步驟 (3) 中混合溶劑混合比例是1:6 ;混合溶劑用量為所投更昔洛韋縮合物異構體的5倍量；結 晶溫度為5~10°C;結晶時間為2h。
9. 如權利要求1或5所述的更昔洛韋縮合物異構體的處理方法，其特征是：所述步驟 (4) 中的溶劑二是甲醇；溶劑二用量為所投更昔洛韋縮合物異構體的5倍量；打漿過程為在 50~60°C之間攬拌60min，然后冷卻到5~15°C之間攬拌60min。
【專利摘要】本發明涉及化學物質回收技術領域，尤其是將更昔洛韋縮合物異構體轉化為更昔洛韋縮合物的方法，該方法是利用更昔洛韋縮合物異構體在溶液中可發生結構轉化轉變成更昔洛韋縮合物，且在溶液中更昔洛韋縮合物異構體與更昔洛韋縮合物之間的比例存在一個大約為35:65的動態平衡關系這一特性。采用該技術方案所得更昔洛韋縮合物純度在98.0％以上，其中更昔洛韋縮合物異構體含量小于0.5％，收率約50％，可有效解決更昔洛韋縮合物異構體的處理問題，提高更昔洛韋縮合物的總收率，間接降低更昔洛韋縮合物的原料成本，減少環境污染，適宜推廣應用。
【IPC分類】C07D473-18
【公開號】CN104761552
【申請號】CN201510099061
【發明人】陳敖, 盧兵, 孫永康, 馬立新, 沈娟
【申請人】常州康麗制藥有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年3月6日