Mdm2與p53間相互作用的抑制劑的制作方法
【專利說明】MDM2與P53間相互作用的抑制劑
[0001] 本申請是申請日為2008年9月18日，申請號為200880117463. 9(國際申請號為 PCT/EP2008/062433)，發明名稱為"MDM2與P53間相互作用的抑制劑"的發明專利申請的分 案申請。 發明領域
[0002] 本發明涉及擔當MDM2和p53間相互作用的抑制劑（尤其作為MDM2-蛋白酶體相 互作用的調節劑）的化合物以及包含所述化合物的組合物。本發明還提供所公開的化合物 和組合物的制備方法，及使用它們的方法，例如作為藥物。
[0003] P53為腫瘤抑制蛋白，其在調節細胞增殖和細胞生長停滯/凋亡之間的平衡方面 起重要作用。在正常的情況下，P53的半衰期非常短，因此p53在細胞中的濃度很低。然而， 在響應細胞DNA損害或細胞應激（例如致癌基因激活、端粒侵蝕、缺氧）時，p53的濃度增 加。這種P53濃度增加導致多種基因的轉錄激活，所述激活驅動細胞進入生長停滯或進入 凋亡過程。因此，P53的一項重要功能是防止受損細胞未受控制的增殖從而保護有機體免 于發展癌癥。
[0004] MDM2為一種關鍵的P53功能的負調節劑。其通過結合到P53的氨基末端反式激活 區域形成負向自動調節環，并因此MDM2同時抑制p53激活轉錄能力以及祀向p53進行蛋白 水解降解。在正常情況下，這種調節環負責維持低濃度的P53。然而在具有野生型p53的腫 瘤中，活性P53的平衡濃度可通過拮抗MDM2和p53間相互作用而增加。MDM2的其它活性對 于P53的降解也是需要的，如通過當廢除HDM2的中心區域的磷酸化時泛素化p53的累積所 證實（Blattner等人，HypophosphorylationofMdm2augmentsp53stability, (2002)， Mol.Cell.Biol.，22,第 6170-6182 頁）22,6170-6182)。HDM2 與 26S蛋白酶體的不同亞基 (如S4、S5a、S6a和S6b的締合（第三屆Mdm2研討會，2005年九月，德國Constance)可能 在此過程中發揮關鍵作用。因此，P53的濃度也可通過調節MDM2-蛋白酶體相互作用而增 加。這將導致恢復在此類腫瘤細胞中P53介導的前細胞凋亡和抗增殖效果。MDM2拮抗劑甚 至可能在缺乏功能性P53的腫瘤細胞中展現增殖效果。前凋亡和抗增殖效果的恢復
[0005] 這使得HDM2蛋白質處于開發抗癌療法的具吸引力的目標的地位。
[0006] MDM2為一種細胞原癌基因。MDM2的過度表達已在一系列癌癥中被觀察到。MDM2 在各種腫瘤中被過度表達是因為基因擴增或增加的轉錄或翻譯所致。MDM2擴增促進腫瘤發 生的機制至少部分與其和P53的相互作用有關。在過度表達MDM2的細胞中，p53的保護功 能被阻滯，因此細胞無法通過增加P53濃度而響應DNA損害或細胞應激，導致細胞生長停滯 和/或凋亡。因此，在DNA損害和/或細胞應激之后，過度表達MDM2的細胞自由地持續增 殖并且采取腫瘤發生表型。在這些情況下，P53和MDM2相互作用的破壞會釋放p53,且因此 允許生長停滯和/或凋亡的正常信號起作用。
[0007] MDM2除了抑制p53以外，也可具有別的功能。MDM2底物的數目快速擴展。例如 現已顯示，MDM2直接與pRb-調節的轉錄因子E2F1/DP1相互作用。這種相互作用可能對于 MDM2的非p53依賴性致癌基因的活性至關重要。E2F1的一個區域顯示與p53的MDM2結合 域有顯著的相似性。因為MDM2與p53和E2F1的相互作用均位于MDM2上的相同結合位置， 所以可以預期MDM2/p53拮抗劑將不僅激活細胞的p53,而且還調節E2F1的活性，所述活性 在腫瘤細胞中通常是不受調節的。mdm2底物的其它重要實例包括
[0008] 同樣目前所使用的DNA損害劑（化學療法和放射療法）的治療效力可能通過MDM2 對P53的負調節而受到限制。因此，若p53的MDM2反饋抑制受阻，則功能性p53濃度的增 加將通過恢復導致凋亡的野生型P53功能和/或逆轉與p53相關的藥物抗性來增加此種 藥劑的治療效力。經證明，聯合體內MDM2抑制和DNA損害治療會導致協同的抗腫瘤效果 (VousdenK.H.，Cell，第 103 卷，第 691-694 頁，2000 年）。
[0009] 因此MDM2和p53的相互作用的破壞提供一種用野生型或突變p53治療性干預腫 瘤的方法，其甚至在缺乏功能性P53的腫瘤細胞中展現抗增殖效果，并且另外可使腫瘤發 生細胞對化學療法和放射療法敏感。
[0010] 發明背景
[0011]W02006/032631公開了MDM2與p53間相互作用的抑制劑，其尤其有用于治療腫瘤 以及增強化學療法和放射療法的效力。
[0012] 本發明化合物在結構上與W02006/032631的化合物的不同之處在于本發明化合 物在中心苯環（centralphenylring)上包含另一個取代基R2°。
[0013]W02007/107543也公開了MDM2與p53間相互作用的抑制劑，其尤其有用于治療腫 瘤以及增強化療和放療的效力。
[0014] 意想不到地，本發明化合物中的實質性結構修飾并未削弱本發明化合物的活性。 因此，本發明提供一系列更為有用的有效且強力的小分子，其抑制MDM2與P53間相互作用， 并且其可作為藥物。
【發明內容】
[0015] 本發明提供用于抑制MDM2和p53間相互作用以治療增殖性疾病（包括腫瘤和癌 癥）的化合物和組合物以及方法。另外，本發明的化合物和組合物有用于增強化學療法和 輻射療法的效果。
[0016] 因此，一方面中，本發明提供式（I)的化合物，包括任何其立體化學異構體形式； 其N-氧化物形式；其加成鹽或其溶劑合物，
[0017]
【主權項】
1. 一種化合物或其加成鹽，所述化合物選自：
2. 根據權利要求1的化合物；或其加成鹽，其中所述化合物選自：
3. 根據權利要求1~2中任一項的化合物在制備藥物中的用途。
4. 藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權利要求 1~2所要求保護的化合物。
5. 權利要求1~2中任一項的化合物在制備治療癌癥的藥物中的用途。
6. 根據權利要求5的用途，其中所述癌癥為乳腺癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌或急性 髓細胞源性白血病。
7. 抗癌藥和權利要求1~2中任一項的化合物的組合。
【專利摘要】本發明涉及MDM2與P53間相互作用的抑制劑。本發明提供式(I)的化合物，其作為p53-MDM2相互作用的抑制劑的用途，以及包含所述化合物的藥物組合物：其中n、m、p、s、t、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R20、X、Y、Q和Z具有經定義的含義。
【IPC分類】A61P35-00, C07D401-12, A61K31-4439, A61P35-02, A61K31-435, A61K31-4709
【公開號】CN104761541
【申請號】CN201510083830
【發明人】V.S.龐策萊特, S.考帕, P.-H.斯托克, B.肖恩特斯
【申請人】詹森藥業有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2008年9月18日
【公告號】CA2699849A1, CN101868453A, DE602008005784D1, EP2203440A1, EP2203440B1, US20100240637, WO2009037308A1