(e)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備方法
【專利說明】(E)-4-(1-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法
[0001]
技術領域 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種奧扎格雷中間體即（E)-4-(l-咪唑甲基）肉 桂酸甲酯的制備方法。
【背景技術】
[0002] 奧扎格雷是一種新型的抗血小板聚集藥，化學名為（E)-4_(l-咪唑甲基）肉桂酸。 奧扎格雷能夠阻礙前列腺素H2 (PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2 轉向內皮細胞，內皮細胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常。奧扎 格雷具有抑制血小板的聚集和擴張血管作用。
[0003] 奧扎格雷的合成工藝有很多種，合成的難點和重點就在于奧扎格雷甲酯的合成， 即4-溴甲基肉桂酸甲酯與咪唑負離子合成（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的反應，該反 應的關鍵就在于能夠制出不被氧化且純凈的咪唑負離子。然而常規的制備咪唑負離子的過 程可能會引入其他的負離子影響后繼反應。
[0004]目前尚無用金屬鈉與咪唑反應制備咪唑負離子的報道。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種（E)-4_(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法。
[0006] 本發明的目的是這樣實現的： 一種（E)-4_(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，包括以下步驟： (a) 咪唑負離子的制備：咪唑溶解于甲苯或者四氫呋喃中，攪拌并加熱至咪唑溶解，加 入金屬鈉，反應2_4h至金屬鈉反應完全，得咪唑負離子； (b) (E)-4_(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備：將咪唑負離子溶于四氫呋喃、丙酮 或者乙腈中，保溫15-20°C滴加4-溴甲基肉桂酸甲酯的四氫呋喃、丙酮或者乙腈溶液， 20-25°C反應2-4h，過濾，減壓濃縮，濃縮物加入純化水重結晶，真空干燥，得白色固體為 (E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯。
[0007] 所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，所述步驟（a)中，攪拌加熱 至咪唑溶解是指用四氫呋喃30°C加熱或者用甲苯90°C加熱。
[0008] 所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法所述步驟（a)中選用甲苯溶 解咪唑時，步驟（b)在溶解咪唑負離子之前先減壓蒸出步驟（a)中的甲苯。
[0009] 所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，所述（b)中滴加4-溴甲基 肉桂酸甲酯的四氫呋喃、丙酮或者乙腈溶液需要在1. 5-2h滴完。
[0010] 所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，所述（b)中真空干燥溫度 為 60。。。
[0011] 所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，所述（b)中20-25°C反應時 間優選3h。
[0012] 本發明的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法具有下列優點： (1)本發明提供了一種新的制備（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的方法，該方法收率 商。
[0013] (2)本發明提供了一種新的制備咪唑負離子的方法，該方法是將咪唑溶于四氫呋 喃或者甲苯中，再與金屬鈉反應，尚未有關于這種制備咪唑負離子的報道，且收率高，雜質 少，反應式如下
【主權項】
1. 一種（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (a) 咪唑負離子的制備：咪唑溶解于甲苯或者四氫呋喃中，攪拌并加熱至咪唑溶解，加 入金屬鈉，反應2-4h至金屬鈉反應完全，得咪唑負離子； (b) (E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備：將咪唑負離子溶于四氫呋喃、丙酮 或者乙腈中，保溫15-20°C滴加4-溴甲基肉桂酸甲酯的四氫呋喃、丙酮或者乙腈溶液， 20-25°C反應2-4h，過濾，減壓濃縮，濃縮物加入純化水重結晶，真空干燥，得白色固體為 (E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯。
2. 根據權利要求1所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在于， 所述步驟（a)中，攪拌加熱至咪唑溶解是指用四氫呋喃30°C加熱或者用甲苯90°C加熱。
3. 根據權利要求1所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在于， 所述步驟（a)中選用甲苯溶解咪唑時，步驟（b)在溶解咪唑負離子之前先減壓蒸出步驟（a) 中的甲苯。
4. 根據權利要求1所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在于， 所述（b)中滴加4-溴甲基肉桂酸甲酯的四氫呋喃、丙酮或者乙腈溶液需要在I. 5-2h滴完。
5. 根據權利要求1所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在于， 所述（b)中真空干燥溫度為60°C。
6. 根據權利要求1所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在于， 所述（b)中20-25°C反應3h。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種奧扎格雷中間體即(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備方法,包括以下步驟：（a）咪唑負離子的制備,（b）(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制備步驟，該方法收率高，雜質少。
【IPC分類】C07D233-56
【公開號】CN104761500
【申請號】CN201410007254
【發明人】王景成, 牛華英, 郭慶軍, 趙利軍
【申請人】濟南大成醫藥發展有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2014年1月8日