5-ht2a血清素受體的調節劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2007年5月17日、申請號為200780014847.3、發明名稱為 "5-HT2A血清素受體的調節劑"的發明專利申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發明是關于調節5_HT2A血清素受體活性的某些式（la)化合物及其醫藥組合物。 所述化合物及其醫藥組合物針對可用于治療以下疾病的方法：血小板聚集、冠狀動脈疾病、 心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛癥、中風、心房顫動、形成血凝塊、哮喘病或其癥狀、焦慮 不安或其癥狀、行為失常、藥物所致精神病、興奮性精神病、吉累斯?德拉圖雷特綜合癥、躁 狂性精神病、器質性或N0S精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、 N0S精神分裂癥及相關病癥、睡眠障礙、糖尿病相關病癥、進行性多病灶腦白質病及諸如此 類。
[0003] 本發明還關于與分別或同時投與的其它藥劑組合治療5_HT2A血清素受體相關病 癥的方法。
【背景技術】
[0004] G蛋白偶合受體
[0005] G蛋白偶合受體具有共同的結構基序。所有這些受體都具有七個含22至24個疏 水性氨基酸的序列，它們形成七個a螺旋，每一都跨越細胞膜。所述跨膜螺旋在細胞膜外 側通過在介于第四與第五跨膜螺旋之間具有較大環的氨基酸鏈連接。主要由親水性氨基酸 構成的另一較大環在細胞膜內側與跨膜螺旋五和六連接。所述受體的羧基末端位于細胞 內，其氨基末端位于細胞外間隙中。據認為，所述與螺旋五和六連接的環以及所述羧基末端 與G蛋白相互作用。目肖U，Gq、Gs、Gi和Go是已經鑒定的G蛋白。
[0006] 在生理條件下，G蛋白偶合受體在細胞膜中在以下兩種不同狀態或構象之間均衡 存在："不活動"狀態及"活動"狀態。處于不活動狀態的受體不能連接至細胞內轉導路徑 以引起生物學反應。將受體構象改變為活動狀態允許連接至轉導路徑并引起生物學反應。
[0007] 借助內源配體或外源激動劑配體，受體在活動狀態下可以是穩定的。近期發現 (例如（包括但不排外地限于）對受體氨基酸序列的修飾）提供了除配體之外的穩定所述 活動狀態構象的手段。這些手段通過模擬與所述受體結合的配體的效果可有效地穩定所述 受體。借助所述不依賴配體的手段的穩定作用稱為"組成性受體激活"。
[0008] 血清素受體
[0009] 血清素（5-羥色胺，5-HT)受體是一類重要的G蛋白偶合受體。據認為，血清素在 與學習及記憶、睡眠、體溫調節、情緒、運動活動、疼痛、性行為及攻擊行為、食欲、神經變性 調節、及生物節律有關的過程中起重要作用。毫不奇怪，血清素與諸如焦慮、抑郁、強迫癥、 精神分裂癥、自殺、孤獨癥、偏頭痛、嘔吐、酒精中毒、及神經變性病癥等病理生理學病狀有 關。關于抗精神病治療，方法集中在血清素受體上，這些類型的治療劑可大體分成兩類："典 型的"和"非典型的"。兩者都具有抗精神病效果，但所述典型治療劑也包括伴發性與運動 神經相關的副作用（錐體束外綜合癥，例如唇動、舌急動、移動動作等）。據認為，所述副作 用同與其它受體（例如黑質紋狀體路徑中的人類多巴胺D2受體）相互作用的化合物有關。 因此，優選非典型治療。據認為，氟派啶醇（Haloperidol)是一種典型抗精神病藥，且據認 為，氯氮平（clozapine)是一種非典型抗精神病藥。
[0010] 血清素受體分為七個亞類，稱為5-肌1至5-HT7(包括在內）。這些亞類進一步分 成多個亞型。例如，5-肌2亞類分為三種受體亞型：5-HT2A、5-HT2B、及5-HT2。。人類5-HT2# 體在1987年首次被分離及克隆，而人類5-HT2A受體在1990年首次被分離及克隆。此兩種 受體被認為是致幻覺藥物的作用位點。另外，5-HT2A& 5-HT2。受體的拮抗劑據認為可用于 治療抑郁、焦慮、精神病、及進食障礙。
[0011] 美國專利第4, 985, 352號闡述編碼完全人類5-HTlc受體（現稱為5-HT2C受體）的 功能性cDNA純系的分離、定性及表達。美國專利第5, 661，024號及第6, 541，209號闡述編 碼完全人類5-HT2A受體的功能性cDNA純系的分離、定性及表達。
[0012] 已報導，大鼠5-HT2A及大鼠5-HT2。受體的內源形式的突變導致這些受體組成性激 活（5_HT2A:凱西（Casey，C.)等人，（1996)神經科學學會文摘（SocietyforNeuroscience Abstracts)，22 :699. 10,下文中"凱西";5-HT2C:赫里克-戴維（Herrick-Davis，K.)及特特 勒（Teitler，M.) (1996)神經科學學會文摘，22 :699. 18,下文中"赫里克-戴維1" ;及赫里 克-戴維等人，（1997)神經化學（J.Neurochemisiry)69(3) :1138,下文中"赫里克-戴維 2")。凱西闡述大鼠5-111^受體位置322上的半胱氨酸殘基突變成賴氨酸（C322K)、谷氨酰 胺（C322?及精氨酸（C322R)，此據報導導致組成性激活。赫里克-戴維1及赫里克-戴維2 闡述大鼠5-HT2。受體位置312上的絲氨酸殘基突變成苯丙氨酸（S312F)及賴氨酸（S312K)， 此據報導導致組成性激活。
【發明內容】
[0013] 本發明的一個方面是關于式（la)中所示的某些化合物：
[0014]
[0015] 或其醫藥上可接受的鹽、水合物或浴劑
【主權項】
1. 一種經分離的化合物，其選自下列化合物及其醫藥上可接受的鹽： 2，4-二氟-N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-苯甲酰胺； N- {3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-4- [2- (2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-苯 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺； 3-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡 唑-3-基）-苯基]-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-3-甲 氧基-苯甲酰胺； N-[4-[2-(2-乙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-4-三 氟甲基-苯甲酰胺；及 N-[4-[2-(2-異丙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺。
2. 如權利要求1所述的經分離的化合物，其選自下列化合物及其醫藥上可接受的鹽：
3. -種醫藥組合物，其包含化合物及醫藥上可接受的載劑，其中所述化合物選自下列 化合物及其醫藥上可接受的鹽： 2，4-二氟-N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-苯甲酰胺； N- {3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-4- [2- (2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-苯 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺； 3-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡 唑-3-基）-苯基]-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-3-甲 氧基-苯甲酰胺； N-[4-[2-(2-乙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-4-三 氟甲基-苯甲酰胺；及 N-[4-[2-(2-異丙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺。
4. 一種如權利要求1或2所述的經分離的化合物的用途，其用以生產用于治療5-HT 2a 介導的病癥的藥劑。
5. -種如權利要求1或2所述的經分離的化合物的用途，其用以生產用于治療血小板 聚集的藥劑。
6. -種如權利要求1或2所述的經分離的化合物的用途，其用以生產用于治療哮喘病、 糖尿病性周圍神經病變、進行性多病灶腦白質病、高血壓、或疼痛的藥劑。
7. -種如權利要求1或2所述的經分離的化合物的用途，其用以生產用于治療睡眠障 礙的藥劑。
8. -種制備組合物的方法，其包含將化合物與醫藥上可接受的載劑混合，其中所述化 合物選自下列化合物及其醫藥上可接受的鹽： 2，4-二氟-N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-苯甲酰胺； N- {3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-4- [2- (2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-苯 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺； 3-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡 唑-3-基）-苯基]-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-3-甲 氧基-苯甲酰胺； N-[4-[2-(2-乙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-4-三 氟甲基-苯甲酰胺；及 N-[4-[2-(2-異丙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺。
【專利摘要】本發明是關于調節5-HT2A血清素受體活性的某些式(Ia)化合物及其醫藥組合物。所述化合物及其醫藥組合物針對可用于治療以下疾病的方法：血小板聚集、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛癥、中風、心房顫動、形成血凝塊、哮喘病或其癥狀、焦慮不安或其癥狀、行為失常、藥物所致精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特綜合癥(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂性精神病、器質性或NOS精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、NOS精神分裂癥及相關病癥、及睡眠障礙、睡眠障礙、糖尿病相關病癥、進行性多病灶腦白質病及諸如此類。本發明還關于與分別或同時投與的其它藥劑組合治療5-HT2A血清素受體相關病癥的方法。
【IPC分類】A61P7-02, A61P3-10, A61P25-02, C07D231-12, A61P25-20, A61K31-415, A61P29-00, A61P25-00, A61P9-12, A61P11-06
【公開號】CN104761498
【申請號】CN201510030389
【發明人】布拉德利·蒂加登, 丹尼斯·查普曼, 馬克·德凱爾, 彼得·I·多莎, 康拉德·費什廷吉, 洪納帕·賈亞庫馬爾, 索尼婭·斯特拉-普萊內特, 翠英·陳, 徐靜東
【申請人】艾尼納制藥公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2007年5月17日
【公告號】CA2646076A1, CA2646076C, CN101479261A, CN103396412A, EP2027119A2, US8148418, US8680119, US20090186895, US20120295938, US20140163032, US20150174102, USRE45337, WO2007136680A2, WO2007136680A3