一種(s)或(r)-1-(4-甲氧基芐基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及化學合成，尤其涉及一種⑶或（R)-l_(4-甲氧基芐 基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉的制備方法。
【背景技術】
[0002] 右美沙芬(式II化合物）是廣泛使用的口服鎮咳藥。現有技術將式I中的左旋對 映異構體（S)-1-(4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉轉化成右美沙芬，即通過 N-酰化保護、Grewe環化、脫去N-酰化保護基團及N-甲基化等反應合成右美沙芬。現有技 術將式I中的右旋對映異構體（R)-1-(4_甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉轉 化成左美沙芬，左美沙芬是一種具有成癮性的鎮痛藥。
[0003] (S)或（R)-l-(4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉一般通過 手性拆分劑拆分制備。如Helv.Chim.Acta翌，1376 (1956)以光學活性扁桃酸為手性 拆分劑，拆分得到（S)-l_(4-甲氧基芐基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉；德國專 利2, 003, 486以（-)-雙-0-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸為手性拆分劑，對消旋體 1-(4_甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉進行拆分，得到（S)-l-(4-甲氧基芐 基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉。這些制備方法的不足在于需要使用價格貴的且不易 于回收的光學活性試劑，而且這些光學活性試劑只能拆分得到一種純度高的對映異構體， 不利于生產過程中的成本控制。
[0004] 美國專利4, 727, 147描述了一種在水或醇類、酮類等極性溶劑中，通過優先結晶 法，制備（S)或（R)-1-(4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽的方法。雖 然這種方法避免使用光學活性試劑，但其所使用溶劑為可與水互溶的溶劑，在實際生產過 程中，存在缺陷。譬如，在獲得外消旋的游離堿的制備過程中，以及拆分產品在后續反應前 的堿化萃取過程中，均需要使用與水不互溶的溶劑進行萃取分離操作，而現有優先結晶法 所用的溶劑均為與水互溶的極性溶劑，前后操作過程溶劑不一致，使溶劑回收繁瑣，勞動強 度增大，生產成本增加,不利于工業化生產。
[0005] 因此，本領域迫切需要提供一種簡便、有效、經濟、并且有利于工業化生產的拆分 方法制備（S)或（R)-1-(4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉。
【發明內容】
[0006] 本發明旨在提供一種制備（S)或（R)-l-(4-甲氧基芐基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八 氫異喹啉的方法。
[0007] 在本發明的第一方面，提供了一種結構如式I所示的化合物的醋酸鹽的制備方 法，所述方法包括步驟：
[0008] (1)將含有結構如式III所示的化合物的芳烴溶液和醋酸混合，得到溶液1 ;
[0009] (2)在溶液1中加入（S)-l-(4-甲氧基芐基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉醋 酸鹽晶種或（R)-l-(4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽晶種，得到溶液 2 ；
[0010] (3)將溶液2冷卻至0-5 °C，析晶得到⑶-l-(4-甲氧基芐 基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉醋酸鹽或〇〇-1-(4-甲氧基芐 基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽；
[0011]
【主權項】
1. 一種結構如式I所示的化合物的醋酸鹽的制備方法，其特征在于，所述方法包括步 驟： (1) 將含有結構如式III所示的化合物的芳烴溶液和醋酸混合，得到溶液1 ; (2) 在溶液1中加入（S)-1-(4-甲氧基芐基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉醋酸鹽晶 種或（R)-1-(4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽晶種，得到溶液2 ; (3) 將溶液2冷卻至0-5°C，析晶得到（S)-1-(4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八 氫異喹啉醋酸鹽或（R) -1- (4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽；
〇
2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中含有結構如式III所示的化合 物的芳烴溶液中的式III化合物和醋酸的摩爾比1 : 0.8-1. 2。
3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述含有結構如式III所示 的化合物的芳烴溶液是將結構如式IV所述的化合物和水混合，經堿化游離后用芳烴萃取得 到；
IV 其中A表示HBr，HCl或HCOOH 〇
4. 如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述芳烴用量應為游離堿重量的1-6 倍，優選1-3倍。
5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)在零下10至KTC下進行，優 選為0-5 °C下進行。
6. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中以溶液1中醋酸鹽的總量 計，加入的晶種為其〇· 05-5% (w/w)，優選為(λ 1-5% (w/w)。
7. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中的析晶時間為1-12小時。
8. 如權利要求1-7任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述芳烴選自下述 的一種或一種以上的混合：甲苯、乙苯和二甲苯。
9. 如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述芳烴為甲苯。
10. -種結構如式II所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟： (i) 將含有結構如式III所示的化合物的芳烴溶液和醋酸混合，得到溶液1 ; (ii) 在溶液1中加入（S)-1-(4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽 晶種或（R)-1-(4-甲氧基芐基）_1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽晶種，得到溶液2 ; (iii )將溶液2冷卻至0-5°C，析晶得到（S) -1- (4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八 氫異喹啉醋酸鹽或（R) -1- (4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽； (iv)將（S) -1-(4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽經堿化游離，得 到（S) -1- (4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉； 或 將（R)-1-(4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽經堿化游離，得到 (R) -1- (4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉； (V)將（S)-1-(4-甲氧基芐基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉通過^酰化保護、 Grewe環化、脫去N-酰化保護基團及N-甲基化等反應合成結構如式II所示的右美沙芬； 或將（R)-l_(4-甲氧基芐基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉通過消旋轉化為 (S) -1- (4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉，再通過N-酰化保護、Grewe環化、 脫去N-酰化保護基團及N-甲基化等反應合成如式II所示的右美沙芬。
11. 一種結構如式V所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟： (i) 將含有結構如式III所示的化合物的芳烴溶液和醋酸混合，得到溶液1 ; (ii) 在溶液1中加入（S)-1-(4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽 晶種或（R)-1-(4-甲氧基芐基）_1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽晶種，得到溶液2 ; (iii )將溶液2冷卻至0-5°C，析晶得到（S) -1- (4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八 氫異喹啉醋酸鹽或（R) -1- (4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽； (iv)將（R) -1-(4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉醋酸鹽經堿化游離，得 到（R)-1-(4-甲氧基芐基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉； (V)將（R)-1-(4-甲氧基芐基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉通過^酰化保護、 Grewe環化、脫去N-酰化保護基團及N-甲基化等反應合成如式V所示的左美沙芬； V 〇
【專利摘要】本發明公開了一種(S)或(R)-1-(4-甲氧基芐基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉醋酸鹽的制備方法，所述方法包括步驟：（1）將含有結構如式Ⅲ所示的化合物的芳烴溶液和醋酸混合，得到溶液1；（2）在溶液1中加入(S)-1-(4-甲氧基芐基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉醋酸鹽晶種或(R)-1-(4-甲氧基芐基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉醋酸鹽晶種，得到溶液2；（3）將溶液2冷卻至0-5℃，析晶得到(S)-1-(4-甲氧基芐基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉醋酸鹽或(R)-1-(4-甲氧基芐基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉醋酸鹽。
【IPC分類】C07D217-20, C07D221-28
【公開號】CN104761494
【申請號】CN201410008353
【發明人】王宏博, 周后元, 應瑞芬
【申請人】上海醫藥工業研究院, 浙江普洛康裕制藥有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2014年1月8日