一種穩定的不含溶劑化物的阿普司特晶型ii及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及阿普司特晶型II，具體地說，涉及一種磷酸二酯酶4(PDE4)的小分子 抑制劑阿普司特的晶型II、藥物組合物及其制備方法，以及使用該晶型治療各種疾病或病 癥的用途。本發明屬于藥物化學領域。
【背景技術】
[0002] 眾所周知，結晶溶劑不同或結晶方法差異，如結晶溫度，冷卻速度的不同，攪拌 或靜置等，會產生不同的晶型，而不同的晶型具有不同的穩定性和溶解性，有時甚至在體 內的生物利用度不一樣。因而在藥物開發中需要尋找一種獲得高純度的且熱力學穩定的 晶型非常必要，并且該方法易于重現且適合工業大規模的制備。另外，X-射線粉末衍射圖 (XRPD)、紅外圖譜（IR)、差熱分析圖譜（DSC)以及熱失重圖譜（TG)是確定晶型的一種有效 手段。
[0003] 阿普司特（Apremilast,化合物I，化學名：(+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮）是一種磷酸二酯酶4 (PDE4) 的小分子抑制劑，特定作用于單磷酸環腺苷酸（cAMP)，H)E4抑制可導致細胞內cAMP水平升 高，能夠減輕關節腫脹并改善關節部位的生理機能。結構式如下：
[0004]
【主權項】
1. 一種式（I)所示阿普司特的晶型II，
其特征在于： i) 其差熱分析（DSC)顯示在100-180°C之間只有一個吸熱峰，為150±3°C ; ii) 熱失重（TG)顯示不含結晶溶劑； iii) 熔點為 146-151°C。
2. 根據權利要求1所述的阿普司特晶型II，其特征在于其X-射線粉末衍射圖（XRPD) 在2 Θ ±0. 2同時具以下兩個特征吸收峰：11. 2, 14. 7 ;優選其X-射線粉末衍射圖（XRPD)在 2 Θ ±0. 2同時具以下五個特征吸收峰：11. 2, 13. 2,13. 5,13. 8,14. 7 ;更優選其X-射線粉 末衍射圖（XRPD)在2 Θ ±〇· 2同時具以下特征吸收峰：11· 2,13. 2,13. 5,13. 8,14. 7,16. 2， 17. 9,18. 7,20. 2,20. 7,27. 0〇
3. 根據權利要求1 一 2所述的阿普司特晶型II，其特征在于其X-射線粉末衍射圖 (XRPD)在2 Θ ±0. 2具如下特征吸收峰：
4.根據權利要求1所述的阿普司特晶型II，其特征在于其具有如附圖2,附圖5,附圖 6,附圖8,附圖12,附圖14,附圖16或附圖17所示的X-射線粉末衍射圖（XRPD)。
5. -種制備權利要求1-4所述的阿普司特晶型II的方法，其特征在于所用溶劑是由丙 酮和水或者THF和水組成的混合溶劑，優選丙酮和水組成的混合溶劑。
6. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于： i) 將阿普司特或其溶劑化物加熱用丙酮或THF溶解，然后冷卻至40°C以下，接著 ii) 攪拌下緩慢滴加相當于〇. 5-3倍丙酮或THF量的水，加入或者不加入晶型II的晶 種，繼續攪拌30~180分鐘，然后 iii) 繼續加入相當于2-6倍丙酮或THF量的水，于10-60°C下攪拌1-24小時，然后 iv) 過濾，烘干得到阿普司特晶型II。
7. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于將阿普司特其他晶型混懸于丙酮/水或者 THF/水的混合溶劑中，加熱攪拌1-72小時，然后冷卻過濾，烘干得到阿普司特晶型II。
8. -種藥物組合物，其含有權利要求1 一 4所述的阿普司特晶型II作為藥物活性成分 和藥學上可接受的載體。
9. 根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物活性成分中阿普司特晶 型II的含量為1-100%。
10. 權利要求1 一 4所述的阿普司特晶型II在制備用于治療可通過抑制TNF-α產生 來改善的疾病或病癥的藥物中的用途，其中所述的疾病或病癥選自銀屑病，銀屑病關節炎， 強直性脊柱炎、類風濕性關節炎、特應性皮炎、白塞病患者口腔潰瘍、慢性皮膚肉樣瘤，巨細 胞動脈炎、帕金森病、結節性癢疹，扁平苔蘚、復雜性口腔病、狼瘡、肝炎、葡萄膜炎、干燥綜 合征、抑郁、間質性膀胱炎、外陰痛、前列腺炎、骨關節炎、彌漫性大B細胞瘤、多肌炎、皮肌 炎、包涵體肌炎、侵蝕性骨關節炎、子宮內膜異位、神經病根、和壞疽性膿皮病或慢性阻塞性 肺病。
11. 權利要求1 一 4所述的阿普司特晶型II在制備用于治療可通過抑制TOE4來改 善的疾病或病癥的藥物中的用途，其中所述的疾病或病癥選自：HIV、肝炎、成人呼吸窘迫綜 合征、骨吸收疾病、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾病、皮炎、炎癥性皮膚疾病、特應性皮 炎、囊性纖維化、感染性休克、敗血癥、內毒性休克、血流動力學休克、敗血癥綜合征、缺血后 再灌注損傷、腦膜炎、銀屑病，纖維化疾病、銀屑病關節炎，惡病質、移植排斥、移植物抗宿主 病、自體免疫性疾病、類風濕性脊椎炎、關節炎病癥、強直性脊柱炎、類風濕性關節炎、骨關 節炎、骨質疏松癥、節段性腸炎、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、麻 風病中的麻風結節性紅斑、福射損傷和高氧肺泡損傷。
12. 權利要求1 一 4所述的阿普司特晶型II在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其 中所述的癌癥選自多發性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、惡性膠質瘤、白血病和實體瘤。
【專利摘要】本發明公開了一種穩定的不含溶劑化物的阿普司特(式I)晶型II及其制備方法、藥物組合物和醫藥用途，也公開了包含晶型II和晶型B的混晶及其制備方法。通過熔點,X-射線粉末衍射圖(XRPD)、紅外圖譜(IR)、差熱分析圖譜(DSC)以及熱失重圖譜(TG)確證。和現有文獻報道的晶型A,B,C,D,E,F和G相比，本發明的阿普司特晶型II對溫度、光照和濕度更為穩定，有利于長期存放，所用結晶溶劑安全并易于除去，所得晶型II顏色為白色或類白色，并可直接用于制劑加工,所用制備方法操作簡單,易于重現，適合工業化生產。
【IPC分類】A61P1-02, A61P19-10, A61P11-00, A61P35-00, A61P1-04, A61P15-02, A61P37-06, A61P37-02, A61K31-4035, A61P21-00, A61P7-00, A61P25-24, A61P19-02, A61P9-00, A61P1-16, A61P35-02, C07D209-48, A61P17-00, A61P17-06, A61P1-00, A61P17-04, A61P15-00, A61P25-00, A61P31-18, A61P27-04, A61P27-02, A61P19-08, A61P13-08, A61P13-10, A61P29-00, A61P25-16
【公開號】CN104761484
【申請號】CN201510101009
【發明人】羅軍芝, 年靜, 高思原
【申請人】上海優拓醫藥科技有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年3月7日